Cetuximab en tercera línea para pacientes mutantes APC, TP53 y RAS con cáncer colorrectal metastásico refractario (APK Mutant)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino de ≥ 18 años.
• Son elegibles los adenocarcinomas colorrectales metastásicos confirmados histológicamente con genes mutantes APC, TP53 y KRAS según lo determine el laboratorio local certificado por CLIA. Se permiten todas las mutaciones RAS (KRAS, NRAS, HRAS). Los pacientes con KRAS de tipo salvaje, APC o TP53 no son elegibles.
• Progresión o toxicidades no deseadas en al menos 2 líneas de tratamiento anteriores, incluido el régimen basado en 5-fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán
• Los participantes del estudio deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada o resonancia magnética.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 2.
• Los participantes del estudio con metástasis cerebrales tratadas y/o estables pueden
• Los participantes del estudio deben tener una esperanza de vida prevista > 3 meses

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • hematológico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ ≥1000/µL
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L)
    • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 veces el límite superior de lo normal (ULN; o 5,0 veces el ULN en el contexto de metástasis hepáticas)

  • Renal:

    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el ULN, o aclaramiento de creatinina (medido a través de la recolección de orina de 24 horas) ≥40 ml/minuto (es decir, si la creatinina sérica es >1,5 veces el LSN, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular el aclaramiento de creatinina). ser realizado)

• Para sujetos femeninos: prueba de embarazo negativa o evidencia de estado posmenopáusico. El estado posmenopáusico se definirá como haber sido amenorreica durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Mujeres < 50 años:

    • Amenorreica durante ≥ 12 meses después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos; y
    • Niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución; o
    • Se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

  • Mujeres ≥ 50 años:

    • Amenorreica durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos; o
    • Tuvo menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año; o
    • Tuvo menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año; o
    • Se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con una pareja sexual en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el estudio y durante al menos 12 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un condón durante las relaciones sexuales durante la terapia del estudio y durante al menos 12 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier terapia anterior contra el cáncer, a menos que el investigador tratante lo considere clínicamente no significativo.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• No se permite el uso previo de terapia anti-EGFR sistémica, incluidos cetuximab o panitumumab, pero se permite el uso previo de irinotecán, oxaliplatino, regorafenib o TAS-102
• Participantes del estudio con neoplasias malignas previas o concurrentes cuya historia natural o tratamiento tienen el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación, según lo determine el investigador.

• Participantes del estudio con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea que necesitan tratamiento inmediato específico del SNC durante el primer ciclo de tratamiento según lo determine el médico tratante.

  --Nota: Las metástasis cerebrales o la enfermedad epidural craneal tratadas adecuadamente con radioterapia y/o cirugía y estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio se permitirán en el ensayo. Los sujetos deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Evidencia actual de enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • El paciente tiene enfermedad arterial coronaria clínicamente relevante o antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses o alto riesgo de arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca no controlada.
  • El paciente tiene hipertensión no controlada o mal controlada (>180 mmHg sistólica o > 130 mmHg diastólica.
  • Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos [los sujetos no pueden recibir el droga a través de una sonda de alimentación], problemas sociales/psicológicos, etc.)

• Infección por VIH conocida con una carga viral detectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento.

  --Nota: Los sujetos que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento son elegibles para este ensayo.

• Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico, hallazgos radiográficos y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) o hepatitis C.

  --Nota: Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Hipersensibilidad grave previa conocida atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a la de cetuximab, o si el paciente tenía antecedentes de alergia a la carne roja/picadura de garrapata (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Se prohíben las vacunas vivas atenuadas e inactivas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el ensayo. Las vacunas COVID-19 están permitidas
• La paciente está embarazada o amamantando.