Исследование AK104 (биспецифического антитела анти-PD-1 и анти-CTLA-4) при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки

Критерии включения:

• Письменное и подписанное информированное согласие.
• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Расчетная продолжительность жизни ≥3 месяцев.
• Гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический рак шейки матки, который не подходит для радикальной хирургической резекции и/или радикальной лучевой терапии или химиотерапии.
• Для когорты A и B: патологическими типами были плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома или аденоплоскоклеточная карцинома. Отсутствие предшествующего систематического лечения рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.
• Для когорты C: патологическими типами были плоскоклеточная карцинома или аденосквамозно-клеточная карцинома. Субъекты должны были получать комбинированную химиотерапию с двумя препаратами, содержащими платину, и бевацизумабом во время или после фазы рецидива или метастазирования и демонстрировать рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания во время или после лечения. Субъектам будет назначено не более 2 линий системной терапии на стадиях рецидива или метастазов.
• Субъекты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.1.
• Все субъекты должны предоставить архивные или недавно полученные образцы опухолевой ткани, примерно 5 неокрашенных патологических слайдов FFPE.
• Адекватная функция органов.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный анализ крови на беременность в течение 7 дней до первого введения. В случае полового акта с нестерилизованным партнером-мужчиной субъект должен использовать приемлемый метод контрацепции после скрининга и должен дать согласие на продолжение использования этого метода контрацепции в течение 120 дней после последнего введения.

Критерий исключения:

• У субъектов был клинически значимый гидронефроз, который не мог быть купирован с помощью нефростомии или уретрального стентирования, как определил исследователь.
• Другие активные злокачественные новообразования в течение 2 лет до первого введения. Субъекты с локально излечимыми опухолями, которые кажутся излеченными, такими как базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ молочной железы, не были исключены.
• Получали другие исследуемые препараты или учебные устройства в течение 4 недель до первого введения.
• Участвует в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное, неинтервенционное клиническое исследование или период наблюдения за интервенционным исследованием.
• Субъекты получали системное лечение либо патентованными китайскими препаратами с противоопухолевыми показаниями, либо растительными препаратами с противоопухолевым действием, либо иммуномодулирующими препаратами (тимопептид, интерферон, интерлейкин) в течение 2 недель до первого введения.
• Получили последний курс системной противоопухолевой терапии в течение 4 недель до первого введения; Перенес серьезную операцию в течение 3 недель; Получал лечение неспецифической иммунорегуляторной системой в течение 2 недель; Любое лекарство на травах или патентованное китайское лекарство с противоопухолевыми показаниями было получено в течение 2 недель.
• Ранее получали ингибиторы иммунных контрольных точек (такие как антитела к PD-1, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 и т. д.), агонисты иммунных контрольных точек (такие как антитела, нацеленные на ICOS, CD40, CD137, GITR, и мишени Ox40 и т. д.), иммунная клеточная терапия и т. д. Любое лечение, направленное на иммунный механизм опухоли.
• У субъектов было активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение 2 лет до первого введения, или аутоиммунное заболевание, которое, по мнению исследователя, может рецидивировать или для которого было запланировано лечение.
• Активное или подтвержденное воспалительное заболевание кишечника (например, Болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея). Неспособность глотать, синдром мальабсорбции или неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или другие желудочно-кишечные расстройства, которые могут серьезно повлиять на введение и всасывание препарата.
• Субъекты, которым требуется системное лечение глюкокортикоидами (эквивалентная доза преднизолона > 10 мг/сутки) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первого введения.
• Известная история иммунодефицита.
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Перенесенная серьезная операция или тяжелая травма в течение 28 дней до первого введения; Перенес операцию для улучшения или снижения риска опухолевых осложнений в течение 14 дней до первого введения; Или не полностью оправились от предыдущей операции. Серьезная операция планируется в течение 30 дней после первого введения (по решению исследователя).
• Перфорация желудочно-кишечного тракта, свищи желудочно-кишечного тракта и свищи женских половых путей в анамнезе в течение 6 месяцев до первого введения; Если перфорация или фистула были вылечены путем иссечения или пластики, а заболевание было восстановлено или регрессировано по решению исследователя, госпитализация разрешается.
• Известная история интерстициального заболевания легких.
• Известный анамнез активного туберкулеза (ТБ).
• Серьезные инфекции в течение 4 недель до первого введения, включая, помимо прочего, осложнения, требующие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Субъекты с нелеченным хроническим гепатитом В или вирусом хронического гепатита В (ВГВ) с уровнем ДНК, превышающим 1000 МЕ/мл, или активным вирусом гепатита С (ВГС) должны быть исключены. Могут быть зачислены субъекты с неактивными носителями HBsAg, пролеченным и стабильным гепатитом B (ДНК HBV <1000 МЕ/мл) и вылеченным гепатитом C. Субъекты с положительными антителами к ВГС имеют право на участие, только если результаты теста на РНК ВГС отрицательны.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Метастазы в центральную нервную систему, метастазы в мягкую мозговую оболочку, сдавление спинного мозга или заболевание мягкой мозговой оболочки, подтвержденное визуализацией или патологическим исследованием.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования.
• Клинически активное кровохарканье, активный дивертикулит, перитонеальный абсцесс или желудочно-кишечная непроходимость.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определенная как неразрешившаяся до NCI CTCAE v5.0 Grade 0 или 1 или до уровней, указанных в критериях включения/исключения.
• Заболевание периферических нервов ≥2 степени согласно стандарту NCI CTCAE V5.0.
• Получение живой или аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первого введения или план получения живой или аттенуированной вакцины во время исследования.
• Известная история серьезных реакций гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
• Субъекты с известными противопоказаниями к цисплатину/карбоплатину, паклитакселу и бевацизумабу или аллергией/гиперчувствительностью к любому из их компонентов в анамнезе (см. этикетку соответствующего препарата, не применимо для когорты C, противопоказания, связанные с бевацизумабом, и аллергия на бевацизумаб только для когорты B ).