Биниметиниб и палбоциклиб перед операцией по лечению операбельного KRAS-положительного рака легкого, колоректального рака или рака поджелудочной железы

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет
• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Пациенты с верифицированной и операбельной KRAS-положительной мутантной аденокарциномой легкого, колоректальным раком или раком поджелудочной железы
• Иметь в наличии диагностический архив опухолевой ткани до лечения
• Медицински подходит для хирургической резекции
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2 x ВГН
• Клиренс креатинина > 60 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта)
• Наличие измеримого заболевания в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Женщины-участницы детородного возраста должны согласиться использовать методы контрацепции, которые являются высокоэффективными или приемлемыми, и не сдавать яйцеклетки после скрининга в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участники мужского пола должны согласиться использовать методы контрацепции, которые являются высокоэффективными или приемлемыми, и не сдавать сперму после скрининга в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участник должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия CDK4/6 (например, палбоциклиб, рибоциклиб) или ингибитор MEK (например, биниметиниб, траметиниб, кобиметиниб)
• Участники, которые получали какую-либо другую системную противораковую терапию в течение 2 недель до включения в исследование.
• В настоящее время участвует в исследовании и получает исследовательский агент; получил исследуемый агент в течение 14 дней до начала исследуемого лечения
• Участники, перенесшие серьезную операцию =< 6 недель до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Пациент не восстановился до =< степени 1 от токсических эффектов предшествующей терапии до начала исследуемого лечения. Примечание. Стабильные хронические состояния (=< степени 2), которые, как ожидается, не исчезнут (такие как невропатия, миалгия, алопеция, эндокринопатии, связанные с предшествующей терапией), являются исключениями и могут быть зачислены
• Неконтролируемые или симптоматические метастазы в головной мозг или лептоменингеальный карциноматоз, которые не являются стабильными, требуют стероидов, потенциально опасны для жизни или требуют лучевой терапии в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата. Примечание. Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (например, без признаков прогрессирования по данным радиографического исследования в течение по крайней мере 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и неврологические симптомы вернулись к исходному уровню) и не имеют признаков прогрессирования. новые или увеличивающиеся метастазы в головной мозг или отек центральной нервной системы (ЦНС), и не требуется стероидов по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые заболевания сердца, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга
  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень >= 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиографии (ЭХО)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое систолическое артериальное давление >= 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >= 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.
  • История или наличие клинически значимых сердечных аритмий (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию)
  • Базовый скорректированный интервал QT (QTc) >= 480 мс
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание биметиниба или палбоциклиба (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике), или недавняя (=< 3 месяцев) история болезни частичная или полная кишечная непроходимость или другие состояния, которые будут значительно мешать всасыванию пероральных препаратов
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышением уровня креатинкиназы (КФК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• Анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции)
• Текущее использование запрещенных лекарств (включая лекарственные травы, добавки или продукты питания) или использование запрещенных лекарств = < 1 недели до начала исследуемого лечения.
• История или цереброваскулярные события = < 12 недель до первой дозы исследуемого препарата
• История легочной эмболии (ТЭЛА) с гемодинамической нестабильностью = < 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Пациентам с ТЭЛА, не приводящей к гемодинамической нестабильности, разрешается участвовать в исследовании, если они получают стабильную дозу терапевтических антикоагулянтов в течение не менее 4 недель. Также к участию в исследовании допускаются пациенты с тромбозом глубоких вен, получающие стабильные дозы лечебных антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.
• Сопутствующее или предшествующее другое злокачественное новообразование, требующее активной противоопухолевой терапии.
• Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

• Признаки инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).

  • Примечание. В исследование могут быть включены пациенты с лабораторными данными об отсутствии инфекции ВГВ или ВГС.
  • Примечание. В исследование могут быть включены пациенты без предшествующей истории инфекции ВГВ, которые были вакцинированы против ВГВ и имеют положительные антитела к поверхностному антигену гепатита В в качестве единственного доказательства предшествующего контакта.
• Известный анамнез острого или хронического панкреатита = < 6 месяцев до включения в исследование
• История хронического воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требующая медицинского вмешательства (иммуномодулирующие или иммунодепрессивные препараты или хирургическое вмешательство) = < 12 месяцев до регистрации
• Известная гиперчувствительность к компонентам исследуемых препаратов или их аналогам.
• Беременные или кормящие женщины-участницы
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола
• Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента больным. неподходящий кандидат для исследования

• Следующие особые группы населения не будут включены в исследование:

  • Взрослые с когнитивными нарушениями/взрослые с нарушенной способностью принимать решения
  • Лица, которые еще не достигли совершеннолетия (младенцы, дети, подростки)
  • Беременные женщины
  • Заключенные