Binimetinib och Palbociclib före operation för behandling av opererbar KRAS-positiv lung-, kolorektal- eller pankreascancer

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år
• Har prestandastatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Patienter med verifierad och opererbar KRAS-positiv mutant lungadenokarcinom, kolorektal eller pankreascancer
• Ha tillgänglig diagnostisk, förbehandlingsarkiverad tumörvävnad
• Medicinskt lämplig för kirurgisk resektion
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/uL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Trombocytantal >= 100 000/uL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (övre normalgräns)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2 x ULN
• Kreatininclearance > 60 ml/min (Cockcroft-Gault-ekvation)
• Har mätbar sjukdom enligt responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1 kriterier finns närvarande
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel som är mycket effektiva eller acceptabla, och att inte donera ägg från screening förrän 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Manliga deltagare måste gå med på att använda preventivmetoder som är mycket effektiva eller acceptabla, och att inte donera spermier från screening förrän 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Deltagaren måste förstå den här studiens undersökningskaraktär och underteckna en oberoende etisk kommitté/institutionell granskningsnämnd som godkänt skriftligt informerat samtycke innan de får någon studierelaterad procedur

Exklusions kriterier:

• Tidigare terapi med en CDK4/6 (t.ex. palbociclib, ribociclib) eller MEK-hämmare (t.ex. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Deltagare som har haft någon annan systemisk anticancerterapi inom 2 veckor innan de gick in i studien
• Deltar för närvarande i en studie och tar emot en undersökningsagent; har fått ett prövningsmedel inom 14 dagar före start av studiebehandling
• Deltagare som har genomgått en större operation =< 6 veckor före start av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp
• Patienten har inte återhämtat sig till =< grad 1 från toxiska effekter av tidigare behandling innan studiebehandlingen påbörjades. Obs: Stabila kroniska tillstånd (=< grad 2) som inte förväntas gå över (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidigare behandlingsrelaterade endokrinopatier) är undantag och kan inträda
• Okontrollerade eller symtomatiska hjärnmetastaser eller leptomeningeal karcinomatos som inte är stabila, kräver steroider, är potentiellt livshotande eller har behövt strålas inom 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. Obs: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (t.ex. utan tecken på progression genom röntgenundersökning i minst 28 dagar innan den första dosen av studiebehandlingen och neurologiska symtom har återgått till baslinjen), och inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser eller ödem i centrala nervsystemet (CNS), och kräver inte steroider minst 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) < 6 månader före screening
  • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association grad >= 2)
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med multigated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiografi (ECHO)
  • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande systoliskt blodtryck >= 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck >= 100 mmHg trots pågående behandling
  • Historik eller förekomst av kliniskt signifikanta hjärtarytmier (inklusive vilobradykardi, okontrollerat förmaksflimmer eller okontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi)
  • Baslinjekorrigerat QT (QTc) intervall >= 480 ms
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av binimetinib eller palbociclib (t.ex. aktiv ulcerös sjukdom, okontrollerad kräkning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption) eller nyligen (=< 3 månader) historia av en partiell eller fullständig tarmobstruktion eller andra tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av orala läkemedel
• Patienter som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjt kreatinkinas (CPK) (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Aktuell användning av ett förbjudet läkemedel (inklusive växtbaserade läkemedel, kosttillskott eller livsmedel) eller användning av ett förbjudet läkemedel =< 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas
• Historik av eller cerebrovaskulära händelser =< 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Anamnes på lungemboli (PE) med hemodynamisk instabilitet =< 12 veckor före första dos av studiebehandling. Obs: Patienter med PE som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet får anmäla sig så länge de får en stabil dos av terapeutiska antikoagulantia i minst 4 veckor. Patienter med djup ventrombos på stabil dos av terapeutiska antikoagulantia i minst 4 veckor tillåts också delta i studien
• Samtidig eller tidigare annan malignitet som kräver aktiv anticancerterapi
• Känd historia av positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)

• Bevis på hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion

  • Obs: Patienter med laboratoriebevis på klarad HBV- eller HCV-infektion kan inkluderas
  • Obs: Patienter utan tidigare HBV-infektion i anamnesen som har vaccinerats mot HBV och som har en positiv antikropp mot hepatit B-ytantigen som enda bevis på tidigare exponering kan inkluderas
• Känd historia av akut eller kronisk pankreatit =< 6 månader före inskrivning
• Historik med kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller Crohns sjukdom som kräver medicinsk intervention (immunmodulerande eller immunsuppressiva mediciner eller kirurgi) =< 12 månader före inskrivning
• Känd överkänslighet mot komponenterna i studieläkemedel eller dess analoger
• Gravida eller ammande kvinnliga deltagare
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollkrav
• Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra att patienten olämplig kandidat för studien

• Följande specialpopulationer kommer inte att inkluderas i studien:

  • Kognitivt nedsatta vuxna/vuxna med nedsatt beslutsförmåga
  • Individer som ännu inte är vuxna (spädbarn, barn, tonåringar)
  • Gravid kvinna
  • Fångar