Binimetinib und Palbociclib vor der Operation zur Behandlung von operablem KRAS-positivem Lungen-, Darm- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre
• Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Patienten mit nachgewiesenem und operablem KRAS-positivem mutierten Lungenadenokarzinom, Darm- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Halten Sie diagnostisches, archiviertes Tumorgewebe vor der Behandlung bereit
• Medizinisch geeignet für eine chirurgische Resektion
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/µL
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Thrombozytenzahl >= 100.000/ul
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =< 2 x ULN
• Kreatinin-Clearance > 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Es muss eine messbare Erkrankung gemäß den RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) vorhanden sein
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden und erst 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Eizellen aus dem Screening zu spenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden und erst 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Sperma aus dem Screening zu spenden
• Der Teilnehmer muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und eine von der unabhängigen Ethikkommission/Institutional Review Board genehmigte schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit einem CDK4/6 (z.B. Palbociclib, Ribociclib) oder MEK-Inhibitor (z. B. Binimetinib, Trametinib, Cobimetinib)
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn eine andere systemische Krebstherapie erhalten haben
• Nimmt derzeit an einer Studie teil und erhält ein Prüfpräparat; innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein Prüfpräparat erhalten hat
• Teilnehmer, die sich < 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Der Patient hat sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie vor Beginn der Studienbehandlung nicht bis zum Grad 1 erholt. Hinweis: Stabile chronische Erkrankungen (= < Grad 2), deren Besserung nicht zu erwarten ist (z. B. Neuropathie, Myalgie, Alopezie, frühere therapiebedingte Endokrinopathien), sind Ausnahmen und können aufgenommen werden
• Unkontrollierte oder symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Karzinomatose, die nicht stabil sind, Steroide erfordern, potenziell lebensbedrohlich sind oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine Bestrahlung erforderten. Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (z. B. ohne Anzeichen einer Progression durch Röntgenbildgebung für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und neurologische Symptome, die auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen dafür vorliegen neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen oder Ödeme des Zentralnervensystems (ZNS) und erfordert mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Steroide
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stenting) < 6 Monate vor dem Screening
  • Herzinsuffizienz, die einer Behandlung bedarf (Grad der New York Heart Association >= 2)
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO)
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck >= 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >= 100 mmHg trotz aktueller Therapie
  • Anamnese oder Vorliegen klinisch bedeutsamer Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie)
  • Baseline-korrigiertes QT-Intervall (QTc) >= 480 ms
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Krankheit, die die Resorption von Binimetinib oder Palbociclib erheblich verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption) oder kürzliche (< 3 Monate) Vorgeschichte von ein teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder andere Erkrankungen, die die Aufnahme oraler Arzneimittel erheblich beeinträchtigen
• Patienten mit neuromuskulären Störungen, die mit einer erhöhten Kreatinkinase (CPK) einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Netzhautvenenverschluss (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhypertonie, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen)
• Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments (einschließlich pflanzlicher Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Nahrungsmittel) oder Einnahme eines verbotenen Medikaments =< 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte oder zerebrovaskuläre Ereignisse =< 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Vorgeschichte einer Lungenembolie (PE) mit hämodynamischer Instabilität =< 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten mit PE, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen sich einschreiben, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis therapeutischer Antikoagulanzien erhalten. Auch Patienten mit tiefer Venenthrombose, die mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis therapeutischer Antikoagulanzien erhalten, dürfen an der Studie teilnehmen
• Gleichzeitige oder frühere andere bösartige Erkrankung, die eine aktive Krebstherapie erfordert
• Bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS)

• Hinweise auf eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).

  • Hinweis: Patienten mit Labornachweisen einer ausgeheilten HBV- oder HCV-Infektion können aufgenommen werden
  • Hinweis: Es können Patienten ohne Vorgeschichte einer HBV-Infektion, die gegen HBV geimpft wurden und einen positiven Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen als einzigen Nachweis einer früheren Exposition aufweisen, aufgenommen werden
• Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis =< 6 Monate vor der Einschreibung
• Vorgeschichte einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung oder Morbus Crohn, die einen medizinischen Eingriff erfordert (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Operation) =< 12 Monate vor der Einschreibung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile der Studienmedikamente oder deren Analoga
• Schwangere oder stillende Teilnehmerinnen
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten
• Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten zu einer Anomalie machen würden ungeeigneter Kandidat für die Studie

• Die folgenden Sonderpopulationen werden nicht in die Studie einbezogen:

  • Kognitiv beeinträchtigte Erwachsene/Erwachsene mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit
  • Personen, die noch nicht erwachsen sind (Säuglinge, Kinder, Jugendliche)
  • Schwangere Frau
  • Gefangene