Binimetinib og Palbociclib før kirurgi til behandling af operabel KRAS-positiv lunge-, kolorektal- eller bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Patienter med verificeret og operabel KRAS-positiv mutant lungeadenokarcinom, kolorektal eller bugspytkirtelkræft
• Have tilgængeligt diagnostisk arkivtumorvæv før behandling
• Medicinsk egnet til kirurgisk resektion
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Blodpladetal >= 100.000/uL
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (øvre grænse for normal)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2 x ULN
• Kreatininclearance > 60 ml/min (Cockcroft-Gault-ligning)
• Har målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier til stede
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge præventionsmetoder, der er yderst effektive eller acceptable, og ikke at donere æg fra screening før 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mandlige deltagere skal acceptere at bruge præventionsmetoder, der er yderst effektive eller acceptable, og ikke at donere sæd fra screening før 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Deltageren skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionel vurderingsudvalg godkendt skriftlig informeret samtykkeformular, før han modtager en undersøgelsesrelateret procedure

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående terapi med en CDK4/6 (f.eks. palbociclib, ribociclib) eller MEK-hæmmer (f.eks. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Deltagere, der har haft anden systemisk anticancerterapi inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen
• Deltager i øjeblikket i en undersøgelse og modtager en undersøgelsesagent; har modtaget et forsøgsmiddel inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Deltagere, der har gennemgået en større operation =< 6 uger før start af studiebehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Patienten er ikke kommet sig til =< grad 1 fra toksiske virkninger af tidligere terapi før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Stabile kroniske tilstande (=< grad 2), som ikke forventes at forsvinde (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidligere behandlingsrelaterede endokrinopatier) er undtagelser og kan indmeldes
• Ukontrollerede eller symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal carcinomatose, der ikke er stabile, kræver steroider, er potentielt livstruende eller har krævet stråling inden for 28 dage før start af studielægemidlet. Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (f.eks. uden tegn på progression ved røntgenbilleder i mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), og ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser eller ødem i centralnervesystemet (CNS) og kræver ikke steroider mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association grad >= 2)
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO)
  • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 100 mmHg trods nuværende behandling
  • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (inklusive hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi)
  • Baseline korrigeret QT (QTc) interval >= 480 ms
• Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, som signifikant kan ændre absorptionen af ​​binimetinib eller palbociclib (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption) eller nylig (=< 3 måneder) historie med en delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller andre tilstande, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​orale lægemidler
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CPK) (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Nuværende brug af en forbudt medicin (inklusive naturlægemidler, kosttilskud eller fødevarer) eller brug af en forbudt medicin =< 1 uge før starten af ​​studiebehandlingen
• Anamnese med eller cerebrovaskulære hændelser =< 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Anamnese med lungeemboli (PE) med hæmodynamisk ustabilitet =< 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Patienter med PE, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at melde sig, så længe de er på en stabil dosis af terapeutiske antikoagulantia i mindst 4 uger. Patienter med dyb venetrombose på stabil dosis af terapeutiske antikoagulantia i mindst 4 uger får også lov til at deltage i undersøgelsen
• Samtidig eller tidligere anden malignitet, der kræver aktiv kræftbehandling
• Kendt historie med positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)

• Tegn på hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion

  • Bemærk: Patienter med laboratoriebevis for elimineret HBV- eller HCV-infektion kan blive indskrevet
  • Bemærk: Patienter uden tidligere historie med HBV-infektion, som er blevet vaccineret mod HBV, og som har et positivt antistof mod hepatitis B-overfladeantigen som det eneste bevis på tidligere eksponering, kan tilmeldes
• Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis =< 6 måneder før indskrivning
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) =< 12 måneder før indskrivning
• Kendt overfølsomhed over for komponenterne i undersøgelseslægemidler eller dets analoger
• Gravide eller ammende kvindelige deltagere
• Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling, eller som kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten til en upassende kandidat til studiet

• Følgende særlige populationer vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:

  • Kognitivt svækkede voksne/voksne med nedsat beslutningsevne
  • Personer, der endnu ikke er voksne (spædbørn, børn, teenagere)
  • Gravid kvinde
  • Fanger