Binimetinib en Palbociclib vóór een operatie voor de behandeling van operabele KRAS-positieve long-, colorectale of alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1 hebben
• Patiënten met geverifieerde en operabele KRAS-positieve mutante longadenocarcinoom, colorectale of alvleesklierkanker
• Zorg voor diagnostisch, voorbehandeling gearchiveerd tumorweefsel
• Medisch geschikt voor chirurgische resectie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/ uL
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/uL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (bovengrens van normaal)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2 x ULN
• Creatinineklaring > 60 ml/min (vergelijking Cockcroft-Gault)
• Meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria aanwezig
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om anticonceptiemethoden te gebruiken die zeer effectief of acceptabel zijn, en om geen eicellen te doneren vanaf de screening tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen anticonceptiemethoden te gebruiken die zeer effectief of acceptabel zijn, en geen sperma te doneren vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• De deelnemer moet de onderzoekende aard van dit onderzoek begrijpen en een door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen alvorens een studiegerelateerde procedure te ontvangen

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met een CDK4/6 (bijv. palbociclib, ribociclib) of MEK-remmer (bijv. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Deelnemers die een andere systemische behandeling tegen kanker hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Neemt momenteel deel aan een onderzoek en ontvangt een onderzoeksagent; binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een onderzoeksmiddel heeft gekregen
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan =< 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Patiënt is niet hersteld tot =< graad 1 van toxische effecten van eerdere therapie voordat met de studiebehandeling werd begonnen. Opmerking: Stabiele chronische aandoeningen (=< graad 2) die naar verwachting niet zullen verdwijnen (zoals neuropathie, myalgie, alopecia, eerdere therapiegerelateerde endocrinopathieën) zijn uitzonderingen en kunnen zich inschrijven
• Ongecontroleerde of symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale carcinomatose die niet stabiel zijn, steroïden nodig hebben, potentieel levensbedreigend zijn of bestraling nodig hadden binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (bijv. zonder bewijs van progressie door radiografische beeldvorming gedurende ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en neurologische symptomen zijn teruggekeerd tot baseline), en geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen of oedeem van het centrale zenuwstelsel (CZS), en vereist geen steroïden ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante hartaandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad van de New York Heart Association >= 2)
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multigated acquisitiescan (MUGA) of echocardiografie (ECHO)
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks huidige therapie
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie)
  • Baseline gecorrigeerd QT (QTc) interval >= 480 ms
• Stoornis van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van binimetinib of palbociclib significant kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken of diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie), of recente (=< 3 maanden) voorgeschiedenis van een gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of andere aandoeningen die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die gepaard gaan met verhoogde creatinekinase (CPK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn (inclusief kruidengeneesmiddelen, supplementen of voedsel) of gebruik van een verboden medicijn =< 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voorgeschiedenis van of cerebrovasculaire voorvallen =< 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis van longembolie (PE) met hemodynamische instabiliteit =< 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Patiënten met longembolie die geen hemodynamische instabiliteit tot gevolg hebben, mogen worden ingeschreven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis therapeutische anticoagulantia gebruiken. Ook patiënten met diepe veneuze trombose die gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis therapeutische anticoagulantia gebruiken, mogen deelnemen aan de studie
• Gelijktijdige of eerdere andere maligniteit die actieve antikankertherapie vereist
• Bekende geschiedenis van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)

• Bewijs van hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie

  • Opmerking: Patiënten met laboratoriumaanwijzingen voor een geklaarde HBV- of HCV-infectie kunnen worden ingeschreven
  • Opmerking: Patiënten zonder voorgeschiedenis van HBV-infectie die zijn gevaccineerd tegen HBV en die een positief antilichaam hebben tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen als het enige bewijs van eerdere blootstelling, kunnen worden ingeschreven
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis =< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Voorgeschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of de ziekte van Crohn die medische interventie vereist (immunomodulerende of immunosuppressieve medicatie of chirurgie) =< 12 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Bekende overgevoeligheid voor de componenten van onderzoeksgeneesmiddelen of de analogen ervan
• Zwangere of zogende vrouwelijke deelnemers
• Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen
• Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling kan verhogen of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt tot een ongeschikte kandidaat voor de studie

• De volgende speciale populaties zullen niet in het onderzoek worden opgenomen:

  • Cognitief gehandicapte volwassenen/volwassenen met een verminderd beslissingsvermogen
  • Personen die nog niet volwassen zijn (baby's, kinderen, tieners)
  • Zwangere vrouw
  • Gevangenen