Binimetynib i palbocyklib przed operacją w leczeniu operacyjnego KRAS-dodatniego raka płuc, jelita grubego lub trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacjenci ze zweryfikowanym i operacyjnym gruczolakorakiem płuc z mutacją KRAS, rakiem jelita grubego lub trzustki
• Mieć dostępną diagnostyczną, archiwalną tkankę nowotworową przed leczeniem
• Z medycznego punktu widzenia nadaje się do resekcji chirurgicznej
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ ul
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ul
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (górna granica normy)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2 x GGN
• Klirens kreatyniny > 60 ml/min (równanie Cockcrofta-Gaulta)
• Mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 obecne kryteria
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych lub akceptowalnych metod antykoncepcji oraz na nieoddawanie komórek jajowych z badań przesiewowych do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji, które są wysoce skuteczne lub akceptowalne, oraz na nieoddawanie nasienia z badań przesiewowych do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Uczestnik musi zrozumieć eksperymentalny charakter tego badania i podpisać zatwierdzony przez Niezależną Komisję Etyczną/Instytucjonalną Komisję Rewizyjną formularz pisemnej świadomej zgody przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia CDK4/6 (np. palbocyklib, rybocyklib) lub inhibitor MEK (np. binimetynib, trametynib, kobimetynib)
• Uczestnicy, którzy przeszli jakąkolwiek inną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Obecnie uczestniczy w badaniu i otrzymuje agenta badawczego; otrzymał badany środek w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację =< 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy nie wyzdrowieli ze skutków ubocznych takiej procedury
• Pacjent nie wyzdrowiał do =< stopnia 1 od toksycznych skutków wcześniejszej terapii przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uwaga: Stabilne stany przewlekłe (=< stopnia 2), których nie oczekuje się ustąpienia (takie jak neuropatia, bóle mięśni, łysienie, endokrynopatie związane z wcześniejszą terapią) stanowią wyjątki i mogą zostać włączone
• Niekontrolowane lub objawowe przerzuty do mózgu lub rak opon mózgowo-rdzeniowych, które nie są stabilne, wymagają sterydów, potencjalnie zagrażają życiu lub wymagały radioterapii w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (np. bez dowodów na progresję w obrazowaniu radiograficznym przez co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku, a objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych) i nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu lub obrzęk ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i nie wymaga stosowania sterydów co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby serca, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień New York Heart Association >= 2)
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą wielobramkowego skanowania (MUGA) lub echokardiografii (ECHO)
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi >= 150 mmHg lub rozkurczowe >= 100 mmHg pomimo aktualnego leczenia
  • Występowanie lub występowanie w przeszłości klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym spoczynkowej bradykardii, niekontrolowanego migotania przedsionków lub niekontrolowanego napadowego częstoskurczu nadkomorowego)
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) w punkcie wyjściowym >= 480 ms
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmieniać wchłanianie binimetynibu lub palbocyklibu (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym) lub niedawna (=< 3 miesięcy) częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub inne stany, które znacząco zakłócają wchłanianie leków doustnych
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CPK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
• Bieżące stosowanie zabronionego leku (w tym leków ziołowych, suplementów lub żywności) lub stosowanie zabronionego leku =< 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia incydentów naczyniowo-mózgowych =< 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Historia zatorowości płucnej (PE) z niestabilnością hemodynamiczną =< 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Pacjenci z PE, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę terapeutycznych antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie. W badaniu mogą wziąć udział również pacjenci z zakrzepicą żył głębokich, przyjmujący stałą dawkę terapeutycznych leków przeciwkrzepliwych przez co najmniej 4 tygodnie
• Współistniejący lub wcześniejszy inny nowotwór wymagający aktywnego leczenia przeciwnowotworowego
• Znana historia pozytywnego testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)

• Dowody zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

  • Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV lub HCV
  • Uwaga: Pacjenci bez wcześniejszej historii zakażenia HBV, którzy zostali zaszczepieni przeciwko HBV i którzy mają dodatnie przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B jako jedyny dowód wcześniejszej ekspozycji, mogą zostać włączeni
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki =< 6 miesięcy przed włączeniem
• Przewlekła choroba zapalna jelit lub choroba Leśniowskiego-Crohna w wywiadzie wymagająca interwencji medycznej (leki immunomodulujące lub immunosupresyjne lub operacja) =< 12 miesięcy przed włączeniem
• Znana nadwrażliwość na składniki badanych leków lub ich analogi
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu
• Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, skłoniłyby pacjenta do nieodpowiedni kandydat na studia

• Następujące populacje specjalne nie zostaną uwzględnione w badaniu:

  • Dorośli z upośledzeniem funkcji poznawczych/dorośli z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji
  • Osoby, które nie są jeszcze dorosłe (niemowlęta, dzieci, młodzież)
  • Kobiety w ciąży
  • Więźniowie