Binimetinib és Palbociclib műtét előtt operálható KRAS-pozitív tüdő-, vastag- és végbélrák vagy hasnyálmirigyrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Életkor >= 18 év
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0-1 legyen
• Ellenőrzött és operálható KRAS-pozitív mutáns tüdőadenokarcinómában, vastagbél- vagy hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek
• Rendelkezésre áll diagnosztikai, kezelés előtti archív daganatszövet
• Orvosilag alkalmas sebészeti reszekcióra
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/ uL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Thrombocytaszám >= 100 000/uL
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (a normálérték felső határa)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2 x ULN
• Kreatinin-clearance > 60 ml/perc (Cockcroft-Gault egyenlet)
• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 kritériumai szerint
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek el kell fogadniuk, hogy rendkívül hatékony vagy elfogadható fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 30 napig nem adományoznak petesejteket a szűrésből. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A férfi résztvevőknek el kell fogadniuk, hogy rendkívül hatékony vagy elfogadható fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak, és nem adnak spermát a szűrésből a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 90 napig.
• A résztvevőnek meg kell értenie ennek a vizsgálatnak a vizsgálati jellegét, és alá kell írnia egy Független Etikai Bizottság/Intézményi Felülvizsgáló Testület jóváhagyott írásos beleegyező nyilatkozatát, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást megkapna.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi kezelés CDK4/6-tal (pl. palbociclib, ribociclib) vagy MEK-gátló (például binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Azok a résztvevők, akik a vizsgálatba való belépést megelőző 2 héten belül bármilyen más szisztémás rákellenes kezelésben részesültek
• Jelenleg egy vizsgálatban vesz részt, és vizsgálati ügynököt kap; vizsgálati szert kapott a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül
• Azok a résztvevők, akiken nagyobb műtéten estek át =< 6 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a beteg nem gyógyult fel =< 1-es fokozatra a korábbi terápia toxikus hatásaiból. Megjegyzés: A stabil krónikus állapotok (=< 2. fokozat), amelyek várhatóan nem oldódnak meg (például neuropátia, myalgia, alopecia, korábbi kezeléssel összefüggő endokrinopátiák) kivételt képeznek, és előfordulhatnak
• Kontrollálatlan vagy tünetekkel járó agyi metasztázisok vagy leptomeningealis carcinomatosis, amelyek nem stabilak, szteroidokat igényelnek, potenciálisan életveszélyesek vagy sugárzást igényeltek a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt 28 napon belül. Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (pl. radiográfiás képalkotással a progresszióra utaló jelek nélkül legalább 28 nappal a vizsgálati kezelés első dózisa előtt, és a neurológiai tünetek visszatértek a kiindulási állapothoz), és nincs bizonyítékuk a új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisok vagy központi idegrendszeri (CNS) ödéma, és nem igényel szteroidokat legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését

• Károsodott szív- és érrendszeri működés vagy klinikailag jelentős szívbetegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, az alábbiak bármelyikét:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) kevesebb mint 6 hónappal a szűrés előtt
  • Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association fokozata >= 2)
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% többkapuális felvételi szkenneléssel (MUGA) vagy echokardiográfiával (ECHO) meghatározva
  • Kontrollálatlan magas vérnyomás: tartós szisztolés vérnyomás >= 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >= 100 Hgmm a jelenlegi terápia ellenére
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok anamnézisében vagy jelenléte (beleértve a nyugalmi bradycardiát, a kontrollálatlan pitvarfibrillációt vagy az ellenőrizetlen paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát)
  • Kiindulási korrigált QT (QTc) intervallum >= 480 ms
• A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a binimetinib vagy a palbociclib felszívódását (pl. aktív fekélyes betegség, kontrollálatlan hányás vagy hasmenés, felszívódási zavar, vékonybél reszekció csökkent bélfelszívódással), vagy a közelmúltban (=< 3 hónap) részleges vagy teljes bélelzáródás, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek jelentősen befolyásolják az orális gyógyszerek felszívódását
• Azok a betegek, akiknek a kreatin-kináz (CPK) emelkedésével összefüggő neuromuszkuláris rendellenességei vannak (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás)
• A retina véna elzáródása (RVO) vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórtörténetben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma)
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata (beleértve a növényi gyógyszereket, kiegészítőket vagy élelmiszereket) vagy tiltott gyógyszer használata = < 1 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Az anamnézisben szereplő vagy cerebrovaszkuláris események = < 12 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Tüdőembólia (PE) anamnézisében hemodinamikai instabilitással = < 12 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó PE-ben szenvedő betegek mindaddig jelentkezhetnek, amíg legalább 4 hétig stabil dózisú terápiás véralvadásgátlót kapnak. Ezenkívül a mélyvénás trombózisban szenvedő betegek is részt vehetnek a vizsgálatban, és legalább 4 hétig stabil dózisú terápiás antikoagulánsokat kapnak.
• Egyidejű vagy korábbi egyéb rosszindulatú daganat, amely aktív rákellenes kezelést igényel
• A humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) pozitív tesztje ismert anamnézisében

• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés bizonyítéka

  • Megjegyzés: A HBV- vagy HCV-fertőzés laboratóriumi bizonyítékaival rendelkező betegek bevonhatók
  • Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében nem szerepelt HBV-fertőzés, és akiket HBV ellen vakcináztak, és akiknél pozitív antitest van a hepatitis B felületi antigén ellen, mint a korábbi expozíció egyetlen bizonyítéka, be lehet vonni.
• Akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás ismert anamnézisében = < 6 hónappal a felvétel előtt
• Orvosi beavatkozást igénylő krónikus gyulladásos bélbetegség vagy Crohn-betegség (immunmoduláló vagy immunszuppresszív gyógyszeres kezelés vagy műtét) anamnézisében = < 12 hónappal a felvétel előtt
• Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerek összetevőivel vagy analógjaival szemben
• Terhes vagy szoptató női résztvevők
• Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollkövetelményeket
• Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy amely megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint a beteget nem megfelelő jelölt a vizsgálatra

• A következő speciális populációk nem kerülnek bele a vizsgálatba:

  • Kognitív fogyatékos felnőttek/csökkent döntéshozatali képességű felnőttek
  • Olyan személyek, akik még nem felnőttek (csecsemők, gyermekek, tinédzserek)
  • Terhes nők
  • Foglyok