Binimetinib og Palbociclib før kirurgi for behandling av operabel KRAS-positiv lunge-, kolorektal- eller bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Alder >= 18 år
• Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Pasienter med verifisert og opererbar KRAS-positiv mutant lungeadenokarsinom, kolorektal eller bukspyttkjertelkreft
• Ha tilgjengelig diagnostisk, forbehandlingsarkivert tumorvev
• Medisinsk egnet for kirurgisk reseksjon
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Blodplateantall >= 100 000/uL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (øvre normalgrense)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2 x ULN
• Kreatininclearance > 60 ml/min (Cockcroft-Gault-ligning)
• Har målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 kriterier til stede
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke prevensjonsmetoder som er svært effektive eller akseptable, og å ikke donere egg fra screening før 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Mannlige deltakere må godta å bruke prevensjonsmetoder som er svært effektive eller akseptable, og å ikke donere sæd fra screening før 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Deltakeren må forstå den undersøkende karakteren til denne studien og signere en uavhengig etisk komité/institusjonell vurderingskomité godkjent skriftlig informert samtykkeskjema før de mottar en studierelatert prosedyre

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med CDK4/6 (f.eks. palbociclib, ribociclib) eller MEK-hemmer (f.eks. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Deltakere som har hatt annen systemisk antikreftbehandling innen 2 uker før de gikk inn i studien
• Deltar for tiden i en studie og mottar en undersøkelsesagent; har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 14 dager før start av studiebehandling
• Deltakere som har gjennomgått større operasjoner =< 6 uker før start av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre
• Pasienten har ikke kommet seg til =< grad 1 fra toksiske effekter av tidligere behandling før studiebehandling startet. Merk: Stabile kroniske tilstander (=< grad 2) som ikke forventes å gå over (som nevropati, myalgi, alopecia, tidligere terapirelaterte endokrinopatier) er unntak og kan registreres
• Ukontrollerte eller symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal karsinomatose som ikke er stabile, krever steroider, er potensielt livstruende eller har trengt stråling innen 28 dager før oppstart av studiemedikamentet. Merk: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (f.eks. uten tegn på progresjon ved røntgenundersøkelse i minst 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen og nevrologiske symptomer har returnert til baseline), og ikke har bevis for nye eller forstørrende hjernemetastaser eller ødem i sentralnervesystemet (CNS), og krever ikke steroider minst 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgrafting, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association grad >= 2)
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO)
  • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk blodtrykk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk >= 100 mmHg til tross for gjeldende behandling
  • Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi)
  • Baseline korrigert QT (QTc) intervall >= 480 ms
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av binimetinib eller palbociclib (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom, ukontrollert oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon), eller nylig (=< 3 måneder) historie med en delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller andre tilstander som vil forstyrre absorpsjonen av orale legemidler betydelig
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatinkinase (CPK) (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Nåværende bruk av et forbudt medikament (inkludert urtemedisiner, kosttilskudd eller mat) eller bruk av et forbudt medikament =< 1 uke før start av studiebehandling
• Anamnese med eller cerebrovaskulære hendelser =< 12 uker før første dose av studiebehandlingen
• Anamnese med lungeemboli (PE) med hemodynamisk ustabilitet =< 12 uker før første dose av studiebehandling. Merk: Pasienter med PE som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å registrere seg så lenge de er på en stabil dose terapeutiske antikoagulantia i minst 4 uker. Pasienter med dyp venetrombose på stabil dose terapeutiske antikoagulantia i minst 4 uker får delta i studien
• Samtidig eller tidligere annen malignitet som krever aktiv kreftbehandling
• Kjent historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)

• Bevis på hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon

  • Merk: Pasienter med laboratoriebevis for klaret HBV- eller HCV-infeksjon kan bli registrert
  • Merk: Pasienter uten tidligere historie med HBV-infeksjon som har blitt vaksinert mot HBV og som har et positivt antistoff mot hepatitt B-overflateantigen som eneste bevis på tidligere eksponering, kan bli registrert
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt =< 6 måneder før påmelding
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) =< 12 måneder før påmelding
• Kjent overfølsomhet overfor komponentene i studiemedikamenter eller dets analoger
• Gravide eller ammende kvinnelige deltakere
• Uvillig eller ute av stand til å følge protokollkrav
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten til en upassende kandidat for studiet

• Følgende spesielle populasjoner vil ikke bli inkludert i studien:

  • Kognitivt svekkede voksne/voksne med nedsatt beslutningsevne
  • Personer som ennå ikke er voksne (spedbarn, barn, tenåringer)
  • Gravide kvinner
  • Fanger