Binimetinib a Palbociclib před chirurgickým zákrokem pro léčbu operovatelného KRAS-pozitivního karcinomu plic, kolorektálního karcinomu nebo pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacienti s ověřeným a operabilním KRAS-pozitivním mutantním plicním adenokarcinomem, kolorektálním karcinomem nebo karcinomem pankreatu
• Mít k dispozici diagnostickou archivní nádorovou tkáň před léčbou
• Zdravotně způsobilé k chirurgické resekci
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Počet krevních destiček >= 100 000/ul
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (horní hranice normy)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2 x ULN
• Clearance kreatininu > 60 ml/min (Cockcroft-Gaultova rovnice)
• Mít měřitelné onemocnění na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Účastnice ve fertilním věku musí souhlasit s použitím metod antikoncepce, které jsou vysoce účinné nebo přijatelné, a že nebudou darovat vajíčka ze screeningu dříve než 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že budou používat metody antikoncepce, které jsou vysoce účinné nebo přijatelné, a že nebudou darovat sperma ze screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Účastník musí porozumět vyšetřovací povaze této studie a podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí / institucionálním kontrolním výborem, než obdrží jakýkoli postup související se studií.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapie pomocí CDK4/6 (např. palbociclib, ribociclib) nebo inhibitor MEK (např. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• Účastníci, kteří podstoupili jakoukoli jinou systémovou protinádorovou terapii během 2 týdnů před vstupem do studie
• V současné době se účastní studie a přijímá výzkumného agenta; dostal zkoumanou látku během 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Účastníci, kteří podstoupili závažnou operaci =< 6 týdnů před zahájením studijní léčby nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu
• Před zahájením studijní léčby se pacient nezotavil na =< stupeň 1 z toxických účinků předchozí terapie. Poznámka: Stabilní chronické stavy (=< stupeň 2), u kterých se neočekává vyléčení (jako je neuropatie, myalgie, alopecie, endokrinopatie související s předchozí léčbou), jsou výjimkou a mohou se zapsat
• Nekontrolované nebo symptomatické mozkové metastázy nebo leptomeningeální karcinomatóza, které nejsou stabilní, vyžadují steroidy, jsou potenciálně život ohrožující nebo vyžadují ozařování během 28 dnů před zahájením studie léku. Poznámka: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (např. bez důkazu progrese radiografickým zobrazením po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijní léčby a neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu) a nemají žádné známky nové nebo zvětšující se mozkové metastázy nebo edém centrálního nervového systému (CNS) a nevyžaduje steroidy alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, aortokoronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
  • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (stupeň New York Heart Association >= 2)
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiografií (ECHO)
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak >= 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >= 100 mmHg navzdory současné léčbě
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie)
  • Základní korigovaný interval QT (QTc) >= 480 ms
• Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci binimetinibu nebo palbociklibu (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí), nebo nedávná (=< 3 měsíce) anamnéza částečná nebo úplná obstrukce střeva nebo jiné stavy, které budou významně interferovat s vstřebáváním perorálních léků
• Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou kreatinkinázou (CPK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)
• Současné užívání zakázaných léků (včetně rostlinných léků, doplňků stravy nebo potravin) nebo užívání zakázaných léků =< 1 týden před zahájením studijní léčby
• Anamnéza nebo cerebrovaskulární příhody = < 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Plicní embolie (PE) v anamnéze s hemodynamickou nestabilitou = < 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pacienti s PE, který nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud jsou na stabilní dávce terapeutických antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů. Studie se mohou zúčastnit také pacienti s hlubokou žilní trombózou na stabilní dávce terapeutických antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů.
• Současná nebo předchozí jiná malignita, která vyžaduje aktivní protinádorovou léčbu
• Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)

• Důkazy o infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).

  • Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV nebo HCV
  • Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti bez předchozí infekce HBV, kteří byli očkováni proti HBV a kteří mají pozitivní protilátku proti povrchovému antigenu hepatitidy B jako jedinému důkazu předchozí expozice.
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy = < 6 měsíců před zařazením
• Anamnéza chronického zánětlivého onemocnění střev nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) =< 12 měsíců před zařazením
• Známá přecitlivělost na složky studovaných léků nebo jejich analogy
• Účastnice těhotné nebo kojící ženy
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu
• Jiný vážný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by z pacienta způsobily nevhodný kandidát pro studium

• Do studie nebudou zahrnuty následující zvláštní populace:

  • Kognitivně postižení dospělí/dospělí s narušenou schopností rozhodování
  • Jednotlivci, kteří ještě nejsou dospělí (kojenci, děti, teenageři)
  • Těhotná žena
  • Vězni