Исследование фазы Ib/IIA AL8326 при мелкоклеточном раке легкого

Критерии включения:

1. Все субъекты или законные представители должны были дать письменное информированное согласие, одобренное комитетом по этике, до начала любых процедур скрининга;

2. Возраст ≥ 18 лет, оба пола, пациенты с гистологически подтвержденным МРЛ и отвечающие следующим критериям:

   Группа A: пациенты с мелкоклеточным раком легкого без прогрессирования заболевания (в состоянии ремиссии [PR или Cr] или стабильного заболевания [SD] в соответствии с критериями RECIST 1.1) после химиотерапии первой линии, содержащей платину, включая обширную стадию и ограниченную стадию, которые были не подходящие для радикальной лучевой терапии, ранее получившие от четырех до шести циклов платиносодержащей химиотерапии; Группа B: пациенты с мелкоклеточным раком легкого, у которых возник рецидив или прогрессирование после курсов химиотерапии первой линии, содержащих препараты платины; Группа C: пациенты с мелкоклеточным раком легкого, у которых возник рецидив или прогрессирование после как минимум одной линии терапии (включая терапию первой линии, содержащую платину, терапию монопрепаратом второй линии или другую); Примечания: схемы химиотерапии, содержащие платину, включали этопозид + цисплатин, этопозид + карбоплатин, иринотекан + цисплатин, иринотекан + карбоплатин, этопозид + лобаплатин; схемы монотерапии второй линии включают топотекан, иринотекан, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, пероральный этопозид, винорелбин, темозоломид, ифосфамид; молекулярные таргетные агенты, моноклональные антитела и т.д.

3. оценка по шкале ECOG (PS) – 0,1;
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель;
5. Субъекты в группе B / C имели по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1;

6. У субъекта была адекватная функция органов и костного мозга, отвечающая следующим критериям лабораторных испытаний:

   1. Функция костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×10^9/л (1500/мм^3), тромбоциты ≥ 80×10^9/л;
   2. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; Функция печени: общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, которая проявляется повышением уровня неконъюгированного билирубина при отсутствии признаков гемолиз или патология печени);
   3. Те, у кого нет метастазов в печени, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН, те, у кого есть метастазы в печени, АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН;
   4. Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5×ВГН и стандартный клиренс эндогенного креатинина ≥ 60 мл/мин, оцениваемый по формуле Кокрофта-Голта, ОКС (мл/мин) = [(140 - возраст)×Масса (кг)] / [72× SCR (мг/дл)], самки в расчете × 0,85;
   5. Коагулопатия: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5;
   6. Гемодинамически стабильная и фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиографии;
7. Предшествующее лечение цитотоксической химиотерапией, традиционной китайской медициной, окончание с интервалом не менее 4 недель после первой дозы, прием нитрозо или митомицина с интервалом не менее 6 недель и молекулярно-таргетными агентами класса TKI с интервалом не менее 4 недель и восстановлением до степени ≤ 1 от токсические эффекты предшествующей химиотерапии, за следующими исключениями: а. алопеция; б. Длительная токсичность, вызванная лучевой терапией, которая не может быть устранена после решения исследователя; c. Платина вызывала 2-ю степень нейротоксичности и последующую нейротоксичность, такую ​​как нарушение слуха (в соответствии с общепринятыми терминологическими критериями нежелательных явлений CTCAE V5.0);
8. Женщины детородного возраста и все субъекты мужского пола должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции (презервативы, противозачаточные губки, противозачаточные гели, противозачаточные мембраны, ВМС, оральные или инъекционные контрацептивы, подкожные имплантаты и т. д.) на время исследования и в течение через 3 месяца после отмены.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые использовали таблетки AL8326 в прошлом;
2. Аллергия на AL8326 или его аналоги, или на любой компонент в составе AL8326;
3. Пациенты с лептоменингеальным анамнезом или лептоменингеальными метастазами или метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) на момент скрининга имели неконтролируемые метастазы в головной мозг, компрессию спинного мозга и раковый менингит в течение 8 недель после первого лекарства. статус стабилен и не требует лечения кортикостероидами, а время скрининга составляет более 4 недель до начала лечения (включая лучевую терапию или хирургическое вмешательство);
4. Пациенты с текущей или предшествующей второй опухолью (за исключением полностью пролеченного базально-клеточного рака кожи или плоскоклеточного рака, рака шейки матки in situ), если не проводилось радикальное лечение и нет признаков рецидива и метастазирования в течение последних 5 лет;
5. Те, у кого есть явный желудочно-кишечный анамнез или текущие заболевания, такие как неспособность глотать, тяжелая пептическая язва, неконтролируемая тошнота и рвота, хроническая диарея, кишечная непроходимость или другие хронические желудочно-кишечные заболевания, которые трудно контролировать в последние 3 месяца, неспособность глотать лекарства или может повлиять на прием, транспортировку или всасывание лекарств, или те, кто ранее перенес тотальную гастрэктомию;
6. Пациенты с другими важными первичными заболеваниями, такими как неконтролируемая монотерапия артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.), аритмии, требующие клинического вмешательства (например, синдром удлиненного интервала QT, неизмеримый корригированный интервал QTc по Базетту или мужской > 450 мс, женщины > 470 мс), аномально длительные аритмии, вызванные нестабильной болезнью коронарных артерий. Пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (класс NYHA III или IV) или инфарктом миокарда, заболеванием щитовидной железы 2 степени или выше, асцитом или неконтролируемым плевральным выпотом (CTCAE 5.0). ≥ 2), тромбоз или инсульт в анамнезе, аутоиммунное заболевание и психическое заболевание в течение 6 месяцев до введения тестируемого препарата;
7. Обследованы пациенты с артериовенозными тромботическими событиями, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию в первые 6 мес;
8. Опухоль проникла в важные кровеносные сосуды, или исследователи пришли к выводу, что опухоль могла проникнуть в важные кровеносные сосуды во время последующего исследования и вызвать массивное кровоизлияние со смертельным исходом;
9. Неконтролируемая инфекция (в течение 2 недель до введения исследуемого препарата);
10. Рутинное исследование мочи показало, что белок мочи был ≥ + +, а белок суточной мочи был более 1,0 г;
11. Скринингу подвергались пациенты с кровотечениями 1-й и более степени (по CTCAE 5.0 > 1-й степени), включая желудочно-кишечный тракт, респираторную систему, опухоль, мочевыводящие пути и кровоизлияние в мозг;
12. Пациенты, получающие антикоагулянты или антагонисты витамина К (такие как варфарин, гепарин или их аналоги); При условии международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени ≤ 1,5 с профилактической целью допускается применение низкодозированных антикоагулянтов, таких как варфарин (не более 1 мг в сутки, перорально), низкодозированный гепарин (не более 12000 ЕД в сутки) или низкие дозы аспирина (не более 100 мг в сутки);
13. Результаты теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС), антитела к бледной трепонеме или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) у любого одного или нескольких положительных или активных пациентов с гепатитом В (определяется как ДНК ВГВ ≥ 2000 МЕ/мл или ДНК ВГВ ≥ 104 копий) ;
14. Пациенты, получавшие какое-либо пробное лекарственное лечение в течение 30 дней до подписания формы информированного согласия;
15. Пациенты, получившие переливание эритроцитарной или тромбоцитарной массы в течение 14 дней до первого введения;
16. Получил обширное хирургическое лечение в течение 4 недель до подписания информированного согласия (пациент должен полностью восстановиться и стабилизироваться до начала лечения);
17. Пациенты с предшествующей историей трансплантации органов или готовящиеся к трансплантации органов;
18. Беременные или кормящие пациентки;
19. По мнению следователя, есть и другие причины, не подходящие для участия в данном исследовании.