Eine Phase-Ib/IIA-Studie mit AL8326 bei kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alle Probanden oder gesetzlichen Stellvertreter mussten vor Beginn eines Screening-Verfahrens eine schriftliche, von der Ethikkommission genehmigte Einverständniserklärung abgeben;

2. Alter ≥ 18 Jahre, beide Geschlechter, Patienten mit histologisch bestätigtem SCLC und Erfüllung der folgenden Kriterien:

   Gruppe A: Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne Krankheitsprogression (in Remission [PR oder Cr] oder stabilem Krankheitsstatus [SD] gemäß RECIST 1.1-Kriterien) nach platinhaltiger Erstlinien-Chemotherapie, einschließlich extensiver Phase und begrenzter Phase, die waren nicht für radikale Strahlentherapie geeignet, zuvor vier bis sechs Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie erhalten; Gruppe B: Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, die nach einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie einen Rückfall oder eine Progression erlitten haben; Gruppe C: Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, die nach mindestens einer Therapielinie (einschließlich platinhaltiger Erstlinientherapie, Zweitlinien-Monotherapie oder anderer) einen Rückfall oder eine Progression erlitten haben; Anmerkungen: platinhaltige Chemotherapieschemata umfassten Etoposid + Cisplatin, Etoposid + Carboplatin, Irinotecan + Cisplatin, Irinotecan + Carboplatin, Etoposid + Lobaplatin; Zweitlinien-Monotherapieschemata umfassen Topotecan, Irinotecan, Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabin, orales Etoposid, Vinorelbin, Temozolomid, Ifosfamid; Zweitlinien- und darüber hinaus andere Behandlungen umfassen kleine zielgerichtete Wirkstoffe, monoklonale Antikörper usw.

3. ECOG (PS)-Score war 0,1;
4. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen;
5. Die Probanden in Arm B/C hatten mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST 1.1;

6. Das Subjekt hatte eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion, die die folgenden Labortestkriterien erfüllte:

   1. Knochenmarkfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L (1500/mm^3), Blutplättchen ≥ 80×10^9/L;
   2. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die sich als erhöhtes unkonjugiertes Bilirubin manifestiert, wenn kein Nachweis dafür vorliegt Hämolyse oder Leberpathologie);
   3. Personen ohne Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, Personen mit Lebermetastasen, ALT und AST ≤ 5 × ULN;
   4. Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN und eine standardmäßige endogene Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml / min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel, CCR (ml / min) = [(140 – Alter) × Gewicht (kg)] / [72 × SCR (mg/dl)], Frauen wie berechnet×0,85;
   5. Koagulopathie: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5;
   6. Hämodynamisch stabil und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiographie;
7. Frühere Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie, traditioneller chinesischer Medizin, die mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis endet, Einnahme von Nitroso oder Mitomycin im Abstand von mindestens 6 Wochen und molekular zielgerichtete Wirkstoffe der TKI-Klasse im Abstand von mindestens 4 Wochen und Erholung auf Grad ≤ 1 von die toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie, mit folgenden Ausnahmen: a. Alopezie; b. Durch Strahlentherapie verursachte Langzeittoxizität, die nach dem Urteil des Prüfarztes nicht behoben werden konnte;c. Platininduzierte Neurotoxizität Grad 2 und die folgenden, wie z. B. Hörbehinderung (gemäß den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse CTCAE V5.0);
8. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Probanden müssen sich damit einverstanden erklären, während der Dauer der Studie hochwirksame Verhütungsmethoden (Kondome, Verhütungsschwämme, Verhütungsgele, Verhütungsmembranen, Spiralen, orale oder injizierbare Kontrazeptiva, subkutane Implantate usw.) anzuwenden 3 Monate nach Absetzen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die in der Vergangenheit AL8326-Tabletten verwendet hatten;
2. Allergisch gegen AL8326 oder seine Analoga oder gegen einen Bestandteil in der Verschreibung von AL8326;
3. Die Patienten mit leptomeningealer Vorgeschichte oder leptomeningealer Metastasierung oder Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) zum Zeitpunkt des Screenings hatten unkontrollierbare Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression und kanzeröse Meningitis innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Medikation, Patienten mit ZNS-Metastasierung oder Rückenmarkskompression, deren klinische Status stabil ist und keine Behandlung mit Kortikosteroiden erfordert und deren Screeningzeit mehr als 4 Wochen vor der Behandlung (einschließlich Strahlentherapie oder Operation) beträgt, sind ausgeschlossen;
4. Patienten mit aktuellem oder früherem Zweittumor (außer vollständig behandeltem Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom, Zervixkarzinom in situ), es sei denn, es wurde eine radikale Behandlung durchgeführt und es gibt keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten und eine Metastasierung in den letzten 5 Jahren;
5. Diejenigen, die eine offensichtliche Magen-Darm-Vorgeschichte oder aktuelle Erkrankungen haben, wie z die Einnahme, den Transport oder die Resorption von Arzneimitteln beeinträchtigen können oder die sich zuvor einer totalen Gastrektomie unterzogen haben;
6. Patienten mit anderen wichtigen Grunderkrankungen, wie z. B. unkontrollierter Hypertonie mit Monotherapie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern (wie z 450 ms, weiblich > 470 MS), abnorm verlängerte Arrhythmien, verursacht durch eine instabile koronare Herzkrankheit Patienten mit dekompensierter kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA-Grad III oder IV) oder Myokardinfarkt, Schilddrüsenerkrankung Grad 2 oder höher, Aszites oder unkontrolliertem Pleuraerguss (CTCAE 5.0 ≥ 2), Vorgeschichte von Thrombose oder Schlaganfall, Autoimmunerkrankung und Geisteskrankheit innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung des Testarzneimittels;
7. Die Patienten mit arteriovenösen thrombotischen Ereignissen wie z. B. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), tiefer Venenthrombose und Lungenembolie in den ersten 6 Monaten wurden gescreent;
8. Der Tumor war in die wichtigen Blutgefäße eingedrungen oder die Forscher waren der Meinung, dass der Tumor während der Folgestudie wahrscheinlich in die wichtigen Blutgefäße eindringen und tödliche massive Blutungen verursachen würde;
9. Unkontrollierte Infektion (innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Testmedikaments);
10. Die Routineuntersuchung des Urins zeigte, dass das Protein im Urin ≥ + + war und das Protein im 24-Stunden-Urin mehr als 1,0 G betrug;
11. Die Patienten mit Blutungsereignissen Grad 1 oder höher (gemäß CTCAE 5.0 > Grad 1), einschließlich Magen-Darm-Trakt, Atmungssystem, Tumor, Harnwege und Hirnblutung, wurden gescreent;
12. Patienten, die mit Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten (wie Warfarin, Heparin oder deren Analoga) behandelt werden; Unter der Prämisse einer international normalisierten Prothrombinzeit (INR) ≤ 1,5 ist es erlaubt, niedrig dosierte Antikoagulanzien zu präventiven Zwecken zu verwenden, wie Warfarin (nicht mehr als 1 mg täglich, oral), niedrig dosiertes Heparin (nicht mehr als 12000 E täglich) oder niedrig dosiertes Aspirin (nicht mehr als 100 mg täglich);
13. Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Treponema pallidum-Antikörper oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper-Testergebnisse eines oder mehrerer positiver oder aktiver Hepatitis-B-Patienten (definiert als HBV-DNA ≥ 2000 IE / ml oder HBV-DNA ≥ 104 Kopien) ;
14. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine medikamentöse Behandlung erhalten haben;
15. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung eine Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusion erhalten haben;
16. Größere chirurgische Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten (der Patient muss sich vor Beginn der Behandlung vollständig erholen und stabilisieren);
17. Patienten mit Vorgeschichte einer Organtransplantation oder Vorbereitung auf eine Organtransplantation;
18. Schwangere oder stillende Patientinnen;
19. Nach Einschätzung des Prüfarztes liegen andere Gründe vor, die für eine Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet sind.