Un estudio de fase Ib/IIA de AL8326 en cáncer de pulmón de células pequeñas

Criterios de inclusión:

1. Todos los sujetos o sustitutos legales debían dar un consentimiento informado por escrito aprobado por el comité de ética antes del inicio de cualquier procedimiento de selección;

2. Edad ≥ 18 años, ambos sexos, pacientes con CPCP confirmado histológicamente y que cumplan los siguientes criterios:

   Grupo A: pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas sin progresión de la enfermedad (en remisión [PR o Cr] o estado de enfermedad estable [SD] según los criterios RECIST 1.1) después de quimioterapia de primera línea que contiene platino, incluido el estadio extenso y el estadio limitado que estaban no elegible para radioterapia radical, recibió previamente de cuatro a seis ciclos de quimioterapia que contenía platino; Grupo B: pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas que han recaído o progresado después de regímenes de quimioterapia de primera línea que contienen platino; Grupo C: pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas que han recaído o progresado después de al menos una línea de terapia (incluida la terapia de primera línea que contiene platino, la terapia de agente único de segunda línea u otra); Notas: los regímenes de quimioterapia que contienen platino incluyeron etopósido + cisplatino, etopósido + carboplatino, irinotecán + cisplatino, irinotecán + carboplatino, etopósido + lobaplatino; Los regímenes de monoterapia de segunda línea incluyen topotecán, irinotecán, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, etopósido oral, vinorelbina, temozolomida, ifosfamida; agentes dirigidos a moléculas, anticuerpos monoclonales, etc.

3. La puntuación ECOG (PS) fue de 0,1;
4. Esperanza de vida ≥ 12 semanas;
5. Los sujetos del brazo B/C tenían al menos una lesión tumoral medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1;

6. El sujeto tenía una función adecuada de órganos y médula ósea que cumplía con los siguientes criterios de pruebas de laboratorio:

   1. Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×10^9 / L (1500 / mm^3), plaquetas ≥ 80×10^9/L;
   2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; Función hepática: bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), con excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que se manifiesta como bilirrubina no conjugada elevada en ausencia de evidencia de hemólisis o patología hepática);
   3. Aquellos sin metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5×LSN, aquellos con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5×LSN;
   4. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5×LSN y un aclaramiento de creatinina endógeno estándar ≥ 60 ml/min estimado por la fórmula de Cockcroft Gault, CCR (ml/min) = [(140 - edad)×Peso (kg)]/[72× SCR (mg/dl)], mujeres calculadas × 0,85;
   5. Coagulopatía: razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5;
   6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) hemodinámicamente estable y ≥ 50 % determinada por ecocardiografía;
7. Tratamiento previo con quimioterapia citotóxica, medicina tradicional china, finalizando al menos 4 semanas después de la primera dosis, haber recibido nitroso o mitomicina con al menos 6 semanas de diferencia, y agentes dirigidos molecularmente de clase TKI con al menos 4 semanas de diferencia y haberse recuperado a un grado ≤ 1 de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa, con las siguientes excepciones: a.alopecia;b. Toxicidad a largo plazo causada por la radioterapia, que no pudo ser recuperada después del juicio del investigador; c. Grado 2 inducido por platino y la siguiente neurotoxicidad, como deficiencia auditiva (según los criterios de terminología común para eventos adversos CTCAE V5.0);
8. Las mujeres en edad fértil y todos los sujetos masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (condones, esponjas anticonceptivas, geles anticonceptivos, membranas anticonceptivas, DIU, anticonceptivos orales o inyectables, implantes subcutáneos, etc.) durante la duración del estudio y para 3 meses después de la suspensión.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que habían usado tabletas AL8326 en el pasado;
2. Alérgico a AL8326 o sus análogos, oa cualquier componente en la prescripción de AL8326;
3. Los pacientes con antecedentes leptomeníngeos o metástasis leptomeníngea o metástasis del sistema nervioso central (SNC) en el momento de la selección tenían metástasis cerebrales incontrolables, compresión de la médula espinal y meningitis cancerosa dentro de las 8 semanas posteriores a la primera medicación. el estado es estable y no necesita tratamiento con corticosteroides y cuyo tiempo de detección es más de 4 semanas antes del tratamiento (incluida la radioterapia o la cirugía) están excluidos;
4. Pacientes con un segundo tumor actual o previo (excepto carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas, carcinoma in situ de cuello uterino completamente tratado), a menos que se haya llevado a cabo un tratamiento radical y no haya evidencia de recurrencia y metástasis en los últimos 5 años;
5. Aquellos que tienen antecedentes gastrointestinales obvios o enfermedades actuales, como incapacidad para tragar, úlcera péptica severa, náuseas y vómitos incontrolables, diarrea crónica, obstrucción intestinal u otras enfermedades gastrointestinales crónicas que son difíciles de controlar en los últimos 3 meses, incapacidad para tragar medicamentos o pueden afectar la ingesta, el transporte o la absorción de medicamentos, o que hayan sido sometidos a una gastrectomía total antes;
6. Pacientes con otras enfermedades primarias importantes, como hipertensión no controlada con un solo fármaco (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg), arritmias que necesitan intervención clínica (como síndrome de QT largo, QTc corregido por Bazetts no medible o > 450 ms, mujer > 470 MS), arritmias anormalmente prolongadas causadas por arteriopatía coronaria inestable Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (NYHA grado III o IV) o infarto de miocardio, grado 2 o superior enfermedad tiroidea, ascitis o derrame pleural no controlado (CTCAE 5.0 ≥ 2), antecedentes de trombosis o accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmune y enfermedad mental dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco de prueba;
7. Se cribaron los pacientes con eventos trombóticos arteriovenosos como accidente cerebrovascular (incluyendo accidente isquémico transitorio), trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en los primeros 6 meses;
8. El tumor había invadido los vasos sanguíneos importantes o los investigadores juzgaron que era probable que el tumor invadiera los vasos sanguíneos importantes durante el estudio de seguimiento y causara una hemorragia masiva fatal;
9. Infección no controlada (dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco de prueba);
10. El examen de orina de rutina mostró que la proteína en la orina era ≥ ++, y la proteína en la orina de 24 horas era más de 1,0 G;
11. Se cribaron los pacientes con eventos hemorrágicos grado 1 o más (según CTCAE 5.0 > grado 1), incluyendo tracto gastrointestinal, sistema respiratorio, tumor, tracto urinario y hemorragia cerebral;
12. Pacientes tratados con anticoagulantes o antagonistas de la vitamina K (como warfarina, heparina o sus análogos); Bajo la premisa de tiempo de protrombina índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5, se permite el uso de anticoagulantes en dosis bajas con fines preventivos, como warfarina (no más de 1 mg diario, oral), heparina en dosis bajas (no más de 12000 u diarias) o aspirina en dosis bajas (no más de 100 mg diarios);
13. Resultados de la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC), anticuerpos contra Treponema pallidum o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de uno o más pacientes con hepatitis B positivos o activos (definidos como ADN del VHB ≥ 2000 UI/ml o ADN del VHB ≥ 104 copias) ;
14. Pacientes que recibieron cualquier tratamiento farmacológico de prueba dentro de los 30 días anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado;
15. Pacientes que recibieron una transfusión de glóbulos rojos o plaquetas dentro de los 14 días anteriores a la primera administración;
16. Recibió tratamiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas antes de firmar el consentimiento informado (el paciente debe recuperarse y estabilizarse por completo antes del inicio del tratamiento);
17. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos o que se estén preparando para un trasplante de órganos;
18. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes;
19. A juicio del investigador, existen otras razones que no son idóneas para participar en este estudio.