Uno studio di fase Ib / IIA su AL8326 nel carcinoma polmonare a piccole cellule

Criterio di inclusione:

1. Tutti i soggetti oi surrogati legali dovevano fornire un consenso informato scritto approvato dal comitato etico prima dell'inizio di qualsiasi procedura di screening;

2. Età ≥ 18 anni, entrambi i sessi, pazienti con SCLC confermato istologicamente e che soddisfano i seguenti criteri:

   Gruppo A: pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule senza progressione della malattia (in remissione [PR o Cr] o stato di malattia stabile [SD] secondo i criteri RECIST 1.1) dopo chemioterapia di prima linea contenente platino, incluso stadio esteso e stadio limitato che erano non idoneo alla radioterapia radicale, ha ricevuto in precedenza da quattro a sei cicli di chemioterapia contenente platino; Gruppo B: pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule che hanno avuto una recidiva o sono progrediti dopo regimi chemioterapici di prima linea contenenti platino; Gruppo C: pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule che hanno avuto una recidiva o sono progrediti dopo almeno una linea di terapia (compresa la terapia di prima linea contenente platino, la terapia di seconda linea con un singolo agente o altro); Note: i regimi chemioterapici contenenti platino includevano etoposide + cisplatino, etoposide + carboplatino, irinotecan + cisplatino, irinotecan + carboplatino, etoposide + lobaplatino; i regimi monoterapici di seconda linea includono topotecan, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, etoposide orale, vinorelbina, temozolomide, ifosfamide; altri trattamenti di seconda linea e oltre includono piccoli agenti mirati alle molecole, anticorpi monoclonali, ecc.

3. Il punteggio ECOG (PS) era 0,1;
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane;
5. I soggetti nel braccio B/C presentavano almeno una lesione tumorale misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1;

6. Il soggetto presentava un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo che soddisfaceva i seguenti criteri di test di laboratorio:

   1. Funzione del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L (1500/mm^3), piastrine ≥ 80×10^9/L;
   2. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl; Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che si manifesta come elevata bilirubina non coniugata in assenza di evidenza di emolisi o patologia epatica);
   3. Quelli senza metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN, quelli con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN;
   4. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5×ULN e una clearance della creatinina endogena standard ≥ 60 ml/min stimata dalla formula di Cockcroft Gault, CCR (ml/min) = [(140 - età)×Peso (kg)]/[72× SCR (mg/dl)], femmine come calcolato×0,85;
   5. Coagulopatia: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5;
   6. Emodinamicamente stabile e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato dall'ecocardiografia;
7. Precedente trattamento con chemioterapia citotossica, medicina tradizionale cinese, terminato ad almeno 4 settimane di distanza dalla prima dose, assunzione di nitroso o mitomicina ad almeno 6 settimane di distanza e agenti a bersaglio molecolare di classe TKI ad almeno 4 settimane di distanza e recupero al grado ≤ 1 da gli effetti tossici di precedenti chemioterapie, con le seguenti eccezioni: a.alopecia;b. Tossicità a lungo termine causata dalla radioterapia, che non è stato possibile recuperare dopo il giudizio dello sperimentatore;c. Grado 2 indotto dal platino e la seguente neurotossicità come compromissione dell'udito (secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi CTCAE V5.0);
8. Le donne in età fertile e tutti i soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (preservativi, spugne contraccettive, gel contraccettivi, membrane contraccettive, IUD, contraccettivi orali o iniettabili, impianti sottocutanei, ecc.) per la durata dello studio e per 3 mesi dopo la sospensione.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che avevano utilizzato compresse AL8326 in passato;
2. Allergico ad AL8326 o ai suoi analoghi, oa qualsiasi componente nella prescrizione di AL8326;
3. I pazienti con anamnesi leptomeningea o metastasi leptomeningee o metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) al momento dello screening presentavano metastasi cerebrali incontrollabili, compressione del midollo spinale e meningite cancerosa entro 8 settimane dalla prima terapia, Pazienti con metastasi del SNC o compressione del midollo spinale la cui clinica lo stato è stabile e non necessita di trattamento con corticosteroidi e il cui tempo di screening è superiore a 4 settimane prima del trattamento (inclusa la radioterapia o la chirurgia);
4. Pazienti con secondo tumore in atto o precedente (ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose completamente trattato, carcinoma cervicale in situ), a meno che non sia stato effettuato un trattamento radicale e non vi siano prove di recidiva e metastasi negli ultimi 5 anni;
5. Coloro che hanno una storia gastrointestinale evidente o malattie in corso, come incapacità di deglutire, grave ulcera peptica, nausea e vomito incontrollabili, diarrea cronica, ostruzione intestinale o altre malattie gastrointestinali croniche difficili da controllare negli ultimi 3 mesi, incapacità di deglutire farmaci o possono influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento di farmaci o che sono stati sottoposti a gastrectomia totale in precedenza;
6. Pazienti con altre importanti malattie primarie, come ipertensione incontrollata da singolo farmaco (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg), aritmie che richiedono un intervento clinico (come sindrome del QT lungo, QTc corretto di bazett non misurabile o maschi > 450 ms, donne > 470 MS), aritmie anormalmente prolungate causate da malattia coronarica instabile Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata (grado NYHA III o IV) o infarto del miocardio, malattia tiroidea di grado 2 o superiore, ascite o versamento pleurico incontrollato (CTCAE 5.0 ≥ 2), storia di trombosi o ictus, malattia autoimmune e malattia mentale nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in esame;
7. I pazienti con eventi trombotici arterovenosi come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare nei primi 6 mesi sono stati sottoposti a screening;
8. Il tumore aveva invaso i vasi sanguigni importanti oi ricercatori hanno ritenuto probabile che il tumore invadesse i vasi sanguigni importanti durante lo studio di follow-up e causasse un'emorragia massiva fatale;
9. Infezione incontrollata (entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in esame);
10. L'esame di routine delle urine ha mostrato che la proteina urinaria era ≥ + + e la proteina urinaria delle 24 ore era superiore a 1,0 G;
11. I pazienti con eventi emorragici di grado 1 o superiore (secondo CTCAE 5.0 > grado 1), inclusi tratto gastrointestinale, sistema respiratorio, tumore, tratto urinario ed emorragia cerebrale, sono stati sottoposti a screening;
12. Pazienti trattati con anticoagulanti o antagonisti della vitamina K (come warfarin, eparina o loro analoghi); Sulla base del rapporto normalizzato internazionale (INR) del tempo di protrombina ≤ 1,5, è consentito l'uso di anticoagulanti a basso dosaggio a scopo preventivo, come warfarin (non più di 1 mg al giorno, per via orale), eparina a basso dosaggio (non più di 12000 u al giorno) o aspirina a basso dosaggio (non più di 100 mg al giorno);
13. Risultati del test dell'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV), dell'anticorpo del Treponema pallidum o del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) di uno o più pazienti positivi o attivi con epatite B (definiti come HBV DNA ≥ 2000 UI/ml o HBV DNA ≥ 104 copie) ;
14. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento farmacologico sperimentale nei 30 giorni precedenti la firma del modulo di consenso informato;
15. Pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di globuli rossi o piastrine entro 14 giorni prima della prima somministrazione;
16. Ha ricevuto un trattamento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della firma del consenso informato (il paziente deve riprendersi completamente e stabilizzarsi prima dell'inizio del trattamento);
17. Pazienti con precedente storia di trapianto di organi o che si stanno preparando per il trapianto di organi;
18. Pazienti donne in gravidanza o in allattamento;
19. Secondo il giudizio dello sperimentatore, ci sono altri motivi che non sono adatti a partecipare a questo studio.