CD19-направленная терапия CAR-T-клетками для лечения рецидивирующих/рефрактерных В-клеточных злокачественных новообразований

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет

• Рецидивирующие или рефрактерные CD19+ В-клеточные злокачественные новообразования одной из следующих гистопатологий:

  • Подтвержденная биопсией В-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ) любой гистопатологии (включая трансформацию Рихтера при ХЛЛ); рецидивирующее или рефрактерное заболевание, определяемое как:

    • Две или более предшествующих линий терапии, по крайней мере одна схема, содержащая антрациклин, за исключением случаев непереносимости. Исключение: пациенты с рихтеровской трансформацией ХЛЛ имеют право на участие, если у них было >= одно предшествующее лечение, включая предшествующее ингибирование BTK.
    • Демонстрация прогрессирующего или стабильного заболевания с помощью позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) или критериев КТ как лучшего ответа на самый последний режим химиотерапии в соответствии с пересмотренными критериями ответа Лугано для злокачественной лимфомы.
    • Поддающееся измерению заболевание определяется как поддающееся измерению с помощью КТ часть ПЭТ/КТ: Чтобы считаться поддающимся измерению, должно быть по крайней мере одно поражение, имеющее единичный диаметр (> 1,5 см). прогрессирование было зарегистрировано после завершения лучевой терапии

  • SLL, подтвержденный биопсией, или CLL, подтвержденный проточной цитометрией; рецидив заболевания определяется как:

    • >= две предыдущие линии терапии и/или >= 6 месяцев второй линии до ингибирования BTK (например, венетоклакс и ибрутиниб). Исключение: пациенты со стабильным заболеванием (SD) или частичным ответом (PR) с известной мутацией устойчивости к ибрутинибу (BTK или фосфолипаза Cgamma2) могут быть включены, даже если терапия ибрутинибом длится менее 6 месяцев.
    • Демонстрация прогрессирующего или стабильного заболевания по критериям ПЭТ/КТ или КТ в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (iwCLL2018)
    • Заболевание, поддающееся измерению с помощью КТ-фрагмента ПЭТ/КТ, при котором хотя бы одно поражение имеет единичный диаметр >1,5 см или абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови (ALC) >5000. Примечание. Поражения, которые ранее подвергались облучению, будут считаться измеримыми только в том случае, если прогрессирование было документировано после завершения лучевой терапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл (=< 14 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 500/мм^3 (=< 14 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов >= 30 000/мм^3 (=< 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 2,0 мг/дл (за исключением пациентов с синдромом Жильбера. Субъекты с синдромом Жильбера могут быть включены, если их общий билирубин = < 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) и прямой билирубин = < 1,5 x ВГН) (= < 14 дней до регистрации)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН (= < 14 дней до регистрации)
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и/или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН ИЛИ, если пациент получает антикоагулянтную терапию и МНО или аЧТВ находится в пределах целевого диапазона терапии (для пациентов, получающих антикоагулянты, не должно быть кровотечений в анамнезе и недавнего тромбоза глубоких вен/эмболии легочной артерии (ТГВ/ТЭЛА) в течение последних 6 месяцев после регистрации) (=< 14 дней до регистрации)
• Расчетный клиренс креатинина >= 45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (=< 14 дней до регистрации)
• Фракция сердечного выброса >= 50% и отсутствие признаков клинически значимого перикардиального выпота, определяемого с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным захватом (MUGA)
• Базовое насыщение кислородом >= 92% на комнатном воздухе
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации, только для лиц детородного возраста
• Женщины-пациенты детородного возраста, в том числе женщины с перевязками маточных труб, должны взять на себя обязательство использовать 2 высокоэффективные формы контроля над рождаемостью (определяемые как использование внутриматочной спирали, барьерный метод со спермицидом, презервативы, любая форма гормональных контрацептивов) для продолжительность исследования и в течение 12 месяцев после терапии IC19/1563
• Дать письменное информированное согласие
• Готовность предоставить обязательные образцы крови для коррелятивных исследований
• Готов вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)

Критерий исключения:

• Любое из следующего, поскольку в данном исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно:

  • Беременные
  • Уход за больными
  • Женщины детородного возраста, не желающие использовать высокоэффективные средства контрацепции.
• Сексуально активные мужчины, которые не желают использовать противозачаточные средства во время исследования и в течение >= 12 месяцев после терапии IC19/1563.
• Пациенты, которые могут получить одобренные на рынке CD19 CAR Т-клеточные терапии
• Живая вакцина = < 6 недель до начала регистрации
• Трансплантация аутологичных стволовых клеток = < 6 недель после регистрации
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в анамнезе, если она была проведена менее чем за 100 дней до регистрации, если у пациентов есть активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или если пациенты находятся на хронической иммуносупрессии. Пациенты с аллогенной трансплантацией более чем за 100 дней до регистрации, без активной РТПХ и не находящиеся на иммуносупрессивной терапии.
• История судорожного расстройства, цереброваскулярной ишемии/кровоизлияния, деменции, болезни мозжечка или любого аутоиммунного заболевания с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС)
• Любая форма первичного иммунодефицита, такая как тяжелый комбинированный иммунодефицит.
• Текущая потребность в системной терапии кортикостероидами в дозах более 20 мг/день преднизолона или эквивалентных форм стероидов
• Тяжелая немедленная реакция гиперчувствительности в анамнезе на CART19, инфузию стволовых клеток диметилсульфоксидом (ДМСО) или любым из ингредиентов криоконсервации CAR-T
• Злокачественное новообразование в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи, карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, молочная железа), за исключением случаев отсутствия заболевания >= 2 лет
• Клинически значимая активная инфекция (например, простая инфекция мочевыводящих путей [ИМП], разрешен бактериальный фарингит) или в настоящее время получают внутривенные антибиотики или получали внутривенные антибиотики = < 7 дней до регистрации. Примечание: профилактический прием антибиотиков, противовирусных и противогрибковых препаратов разрешен.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или острой или хронической инфекции гепатита В или гепатита С. Субъекты с гепатитом в анамнезе должны избавиться от инфекции, как это определено стандартными серологическими и генетическими тестами в соответствии с действующими рекомендациями Американского общества инфекционистов (IDSA). Профилактическая противовирусная терапия должна рассматриваться в соответствии с руководящими принципами учреждения.

• История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний = < 6 месяцев:

  • Сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Инфаркт миокарда
  • Нестабильная стенокардия
  • Или другое клинически значимое заболевание сердца
• Любое другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или которое, по мнению исследователя, может сделать субъекта неприемлемым для участия в исследовании.
• Прием любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение основного заболевания.