CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung rezidivierter/refraktärer B-Zell-Malignome

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre

• Rezidivierende oder refraktäre CD19+ B-Zell-Malignome mit einer der folgenden Histopathologien:

  • Durch Biopsie nachgewiesenes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) jeglicher Histopathologie (einschließlich Richter-Transformation von CLL); rezidivierende oder refraktäre Erkrankung, definiert als:

    • Zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien, mindestens ein anthrazyklinhaltiges Regime, sofern nicht unerträglich. Ausnahme: Patienten mit Richter-Transformation der CLL sind geeignet, wenn sie >= eine vorherige Behandlung hatten, einschließlich vorheriger BTK-Hemmung
    • Nachweis einer fortschreitenden oder stabilen Erkrankung durch Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) oder CT-Kriterien als bestes Ansprechen auf das letzte Chemotherapieschema gemäß den überarbeiteten Lugano-Ansprechkriterien für malignes Lymphom.
    • Messbare Krankheit definiert als messbar durch CT-Teil eines PET/CT: Um als messbar zu gelten, muss es sich um mindestens eine Läsion handeln, die einen einzelnen Durchmesser von (> 1,5 cm hat. Hinweis: Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, gelten nur dann als messbar, wenn Progression wurde nach Abschluss der Strahlentherapie dokumentiert

  • Biopsiegeprüfte SLL oder durchflusszytometriegeprüfte CLL; rezidivierende Krankheit, definiert als:

    • >= zwei vorherige Therapielinien und/oder >= 6 Monate vorherige BTK-Hemmung in zweiter Linie (z. Venetoclax und Ibrutinib). Ausnahme: Patienten mit stabiler Erkrankung (SD) oder partiellem Ansprechen (PR) mit einer bekannten Ibrutinib-Resistenzmutation (BTK oder Phospholipase Cgamma2) können eingeschlossen werden, selbst wenn sie weniger als 6 Monate mit Ibrutinib behandelt wurden.
    • Nachweis einer fortschreitenden oder stabilen Erkrankung durch PET/CT- oder CT-Kriterien gemäß den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL2018).
    • Messbare Erkrankung anhand des CT-Teils eines PET/CT, bei dem mindestens eine Läsion einen einzelnen Durchmesser von > 1,5 cm oder eine absolute Blutlymphozytenzahl (ALC) im peripheren Blut von > 5000 aufweist. Hinweis: Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie eine Progression dokumentiert wurde
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Hämoglobin >= 8,0 g/dL (=< 14 Tage vor Registrierung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 500/mm^3 (=< 14 Tage vor Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 30.000/mm^3 (=< 14 Tage vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 2,0 mg/dL (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin = < 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und ihr direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN) (= < 14 Tage vor der Registrierung)
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) =< 3 x ULN (=< 14 Tage vor Registrierung)
• Prothrombinzeit (PT) / international normalisierte Ratio (INR) und/oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN ODER wenn der Patient eine Antikoagulanzientherapie erhält und INR oder aPTT im Zielbereich der Therapie liegen (für Patienten, die eine Antikoagulation erhalten, es sollten keine Blutungen in der Vorgeschichte und keine kürzlich aufgetretene tiefe Venenthrombose/Lungenembolie (TVT/LE) innerhalb der letzten 6 Monate nach der Einschreibung vorliegen) (= < 14 Tage vor der Registrierung)
• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel (=< 14 Tage vor Registrierung)
• Herzauswurffraktion >= 50 % und kein Hinweis auf einen klinisch signifikanten Perikarderguss, wie durch ein Echokardiogramm (ECHO) oder einen Multigated Acquisition Scan (MUGA)-Scan bestimmt
• Baseline-Sauerstoffsättigung >= 92 % in Raumluft
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Personen im gebärfähigen Alter
• Patientinnen im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen mit Tubenligaturen, müssen sich verpflichten, 2 hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung (definiert als die Verwendung eines Intrauterinpessars, eine Barrieremethode mit Spermizid, Kondome, jede Form von hormonellen Verhütungsmitteln) zu verwenden die Dauer der Studie und für 12 Monate nach der IC19/1563-Therapie
• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Blutproben für korrelative Forschung
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Institution zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)

Ausschlusskriterien:

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere
  • Pflegende Personen
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Sexuell aktive Männer, die während der Studie und für >= 12 Monate nach der IC19/1563-Therapie nicht bereit sind, Verhütungsmittel anzuwenden
• Patienten, die in der Lage sind, marktzugelassene CD19-CAR-T-Zelltherapien zu erhalten
• Lebendimpfstoff =< 6 Wochen vor Anmeldebeginn
• Autologe Stammzelltransplantation =< 6 Wochen nach Registrierung
• Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation, wenn diese weniger als 100 Tage vor der Registrierung durchgeführt wurde, wenn Patienten eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) haben oder wenn Patienten unter chronischer Immunsuppression stehen. Patienten mit allogener Transplantation mehr als 100 Tage vor der Registrierung, ohne aktive GVHD und ohne Immunsuppression sind teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte einer Anfallserkrankung, zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Jede Form von primärer Immunschwäche wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit
• Aktueller Bedarf an systemischer Kortikosteroidtherapie in Dosen über 20 mg/Tag von Prednison oder äquivalenten Formen von Steroiden
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf CART19, Stammzellinfusionsdimethylsulfoxid (DMSO) oder einen der CAR-T-Kryokonservierungsbestandteile
• Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als nicht-melanozytärer Hautkrebs, Carcinoma in situ (z. Zervix, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit >= 2 Jahren krankheitsfrei
• Klinisch signifikante aktive Infektion (z. einfache Harnwegsinfektion [UTI], bakterielle Pharyngitis erlaubt) oder erhalten derzeit i.v. Antibiotika oder haben i.v. Antibiotika erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung. Hinweis: Prophylaktische Antibiotika, Virostatika und Antimykotika sind erlaubt
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer akuten oder chronischen Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Probanden mit einer Hepatitis-Infektion in der Vorgeschichte müssen ihre Infektion, wie durch standardmäßige serologische und genetische Tests gemäß den aktuellen Richtlinien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) festgestellt, überstanden haben. Eine prophylaktische antivirale Therapie sollte gemäß den institutionellen Richtlinien in Betracht gezogen werden

• Geschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen = < 6 Monate:

  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA)
  • Herzangioplastie oder Stenting
  • Herzinfarkt
  • Instabile Angina pectoris
  • Oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
• Jede andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen kann oder die den Probanden nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung der Grunderkrankung in Betracht gezogen würde