Исследование E7820 у людей с раком костного мозга (миелоидным)

Критерии включения:

1. Субъекту ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия. 2. Субъект желает и может соблюдать график посещения исследования и другие требования протокола. 3. У субъекта рецидивирующий или рефрактерный МДС, ОМЛ или ХММЛ с ранее определенной мутацией фактора сплайсинга горячей точки в SF3B1, SRSF2, U2AF1 или U2AF2 (с мутациями горячей точки, как определено OncoKB) или нонсенс-мутацией или мутацией сдвига рамки считывания в ZRSR2. Мутация фактора сплайсинга должна быть обнаружена при секвенировании следующего поколения из аспирата костного мозга или периферической крови в любой момент времени в течение 6 месяцев до скрининга для исследования.

а. Рецидив ОМЛ определяется как: i. Появление 5% или более миелобластов в костном мозге или периферической крови после достижения CR (положительный или отрицательный MRD), CRh или CRi

1. Пациенты с мутациями в FLT3, IDH1 или IDH2 должны иметь неэффективность или непереносимость одобренного FDA ингибитора FLT3, IDH1 или IDH2 до включения в исследование.

б. Рефрактерный ОМЛ определяется как неспособность достичь CR, CRh или CRi после применения одного из следующих режимов: i. Два цикла интенсивной индукционной химиотерапии по схеме, содержащей цитарабин (например, 7+3, MEC, HIDAC и т. д.) ii. Два цикла ГМА/венетоклакса или LDAC/гласдегиб iii. 4 цикла монотерапии ГМА c. Рецидив МДС определяется как: i. Любой рецидив после достижения ответа, определенного IWG. д. Огнеупорный МДС определяется как: i. Для пациентов с заболеванием промежуточного, высокого или очень высокого риска по шкале IPSS-R - отсутствие ответа (согласно критериям IWG 2006) после 4 циклов монотерапии ГМА или 2 циклов ГМА + венетоклакс.

II. Для пациентов с заболеванием очень низкого и низкого риска по шкале IPSS-R неспособность достичь гематологического улучшения или потеря гематологического улучшения после лечения стандартными средствами лечения, такими как ЭСС, луспатерцепт (для МДС с кольцевидными сидеробластами) и леналидомид (для пациентов с 5q -).

е. Рецидив CMML определяется как: i. Любой рецидив после достижения ответа, определенного IWG. ф. Огнеупорный CMML определяется как: i. Недостижение ответа (согласно критериям IWG 2006) после 4 циклов монотерапии ГМА или 2 циклов ГМА + венетоклакс.

4. Субъект имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-3. 5. Субъект имеет адекватную функцию органа, определяемую как:

1. Сывороточная аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (АСТ/SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, если не считается, что это связано с поражением органов миелоидным новообразованием пациента (в этом случае пороговое значение ≤ 5 x ULN будет использоваться)
2. Прямой билирубин сыворотки < 1,5 x ULN.
3. Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта (СКФ).

4. Женщины детородного возраста могут участвовать при условии, что они имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в сыворотке ИЛИ мочи в течение 72 часов после начала лечения. Женщины и мужчины-участники с партнершами детородного возраста также должны согласиться либо воздерживаться от половых контактов, либо использовать высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 4 месяцев после завершения исследуемого лечения.

   6. Ограничений на переливание крови и/или поддержку факторов роста для зачисления нет.

   7. В случае лейкемического поражения органов могут быть включены пациенты с клиренсом креатинина > 30 мл/мин и билирубином ≤ 2,0 x ВГН.

   Критерий исключения:

   1. Больные острым промиелоцитарным лейкозом
   2. Субъект имеет угрожающие жизни тяжелые осложнения миелоидного новообразования, такие как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
   3. У субъекта имеется серьезное активное сердечное заболевание в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); острый коронарный синдром (ОКС); и/или инсульт или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA), полученные в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
   4. Субъект имеет активную вирусную инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активную инфекцию вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с ВИЧ, которые находятся под контролем с помощью ВААРТ, имеют право на участие.
   5. Известно, что у субъекта дисфагия, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
   6. У субъекта активная неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение).
   7. Субъект имеет интервал QTc (т. е. коррекцию Фридериции [QTcF]) ≥ 480 мс или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, семейная история сердечной недостаточности с синдромом удлиненного интервала QT) при скрининге. Пациенты с блокадой левой ножки пучка Гиса или блокадой правой ножки пучка Гиса с удлиненным интервалом QTc будут допущены к участию в исследовании с одобрения медицинского наблюдателя.
   8. Субъект женского пола, который беременен или кормит грудью.
   9. Субъект с известной гиперчувствительностью к сульфаниламидным препаратам