Az E7820 vizsgálata csontvelőrákos (mieloid) rákos emberekben

Bevételi kritériumok:

1. Az alany a beleegyezés aláírásakor legalább 18 éves. 2. Az alany hajlandó és képes betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket. 3. Az alany relapszusos vagy refrakter MDS-ben, AML-ben vagy CMML-ben szenved, az SF3B1-ben, SRSF2-ben, U2AF1-ben vagy U2AF2-ben korábban meghatározott hotspot splicing faktor mutációval (az OncoKB által meghatározott hotspot mutációkkal), vagy a ZRSR2-ben nonszensz vagy frameshift mutációval. A splicing faktor mutációját a következő generációs szekvenálás során csontvelő-aspirátumból vagy perifériás vérből kell kimutatni a vizsgálati szűrést megelőző 6 hónapon belül bármely időpontban.

a. A visszaesett AML meghatározása: i. 5% vagy nagyobb mieloblasztok megjelenése a csontvelőben vagy a perifériás vérben CR (MRD pozitív vagy negatív), CRh vagy CRi elérése után

1. Az FLT3, IDH1 vagy IDH2 mutációt mutató betegeknek sikertelennek kell lenniük vagy intoleranciának kell lenniük az FDA által jóváhagyott FLT3, IDH1 vagy IDH2 inhibitorokkal szemben, mielőtt beiratkoznának a vizsgálatba.

b. Refrakter AML-nek nevezzük a CR, CRh vagy CRi érték elérésének kudarcát az alábbi sémák valamelyikét követően: i. Két ciklus intenzív indukciós kemoterápia citarabin tartalmú kezeléssel (pl. 7+3, MEC, HIDAC stb.) ii. Két ciklus HMA/venetoklax vagy LDAC/glasdegib iii. 4 ciklus HMA monoterápia c. A visszaesett MDS meghatározása a következőképpen történik: i. Bármilyen visszaesés az IWG által meghatározott válasz elérése után. d. A tűzálló MDS meghatározása: i. Közepes, magas vagy nagyon magas kockázatú IPSS-R betegségben szenvedő betegeknél a válasz (az IWG 2006 kritériumai szerint) 4 ciklus HMA monoterápia vagy 2 ciklus HMA + venetoclax után.

ii. Nagyon alacsony és alacsony kockázatú IPSS-R betegségben szenvedő betegek számára, akiknél nem sikerült elérni a hematológiai javulást vagy a hematológiai javulás elvesztése standard ápolószerekkel, például ESA-kkal, Luspatercepttel (gyűrűs sideroblasztokkal rendelkező MDS-re) és lenalidomiddal (5q-vel rendelkező pt-ek esetén) végzett kezelés után. -).

e. A visszaesett CMML meghatározása: i. Bármilyen visszaesés az IWG által meghatározott válasz elérése után. f. A tűzálló CMML meghatározása: i. Ha nem sikerült elérni a választ (az IWG 2006 kritériumai szerint) 4 ciklus HMA monoterápia vagy 2 ciklus HMA + venetoclax után.

4. Az alany Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi státusza 0-3 5. Az alany megfelelő szervi funkcióval rendelkezik, amely a következőképpen van meghatározva:

1. A szérum aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (AST/SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT/SGPT) ≤ ULN 3-szorosa, kivéve, ha ez a páciens mieloid rosszindulatú daganata miatti szervi érintettség miatt következik be (ebben az esetben a határérték ≤ 5-szörös ULN használva lenni)
2. A szérum direkt bilirubin < 1,5 x ULN.
3. Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc a Cockroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta (GFR) becslése alapján.

4. Fogamzóképes nők is részt vehetnek, feltéve, hogy a szűréskor negatív szérum terhességi tesztet mutatnak, és a kezelés megkezdését követő 72 órán belül negatív a szérum VAGY vizelet terhességi teszt. A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező nőknek és férfi résztvevőknek bele kell állapodniuk abba is, hogy tartózkodnak a nemi érintkezéstől, vagy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után 4 hónapig.

   6. A transzfúzió és/vagy a növekedési faktor támogatásának nincs korlátozása a beiratkozáshoz.

   7. Leukémiás szervérintettség esetén a 30 ml/percnél nagyobb kreatinin-clearance és a bilirubin ≤ 2,0-szerese a normálérték határértékének a besorolására alkalmasak.

   Kizárási kritériumok:

   1. Akut promielocitás leukémiában szenvedő betegek
   2. Az alanynak a mieloid rosszindulatú daganata azonnali életveszélyes, súlyos szövődményei vannak, mint például ellenőrizetlen vérzés, tüdőgyulladás, hipoxiával vagy sokkkal és/vagy disszeminált intravaszkuláris koaguláció
   3. Az alanynak jelentős aktív szívbetegsége van a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenséget; akut koronária szindróma (ACS); és/vagy stroke vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <40% echocardiogram (ECHO) vagy többkapu-felvétel (MUGA) vizsgálattal, amelyet a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül kaptak.
   4. Az alany aktív vírusfertőzése van humán immundeficiencia vírussal (HIV), vagy aktív hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) fertőzött. A HAART-val kontrollált HIV-fertőzött betegek jogosultak a részvételre.
   5. Az alanyról ismert, hogy dysphagiában, rövid bélszindrómában, gasztroparézisben vagy más olyan állapotban szenved, amely korlátozza az orálisan beadott gyógyszerek lenyelését vagy gyomor-bélrendszeri felszívódását.
   6. Az alany aktív, kontrollálatlan szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusfertőzésben szenved (a fertőzéshez kapcsolódó, folyamatos jelek/tünetek, amelyek nem javulnak a megfelelő antibiotikumok, vírusellenes terápia és/vagy egyéb kezelés ellenére).
   7. Az alanynak a QTc-intervalluma (azaz Fridericia-korrekció [QTcF]) ≥ 480 ms, vagy olyan egyéb tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség családi anamnézisében hosszú QT-intervallum szindróma) a szűréskor. Azok a betegek, akiknél bal oldali köteg elágazás blokád vagy jobb oldali köteg elágazási blokk van, megnyúlt QTc-vel, az orvosi monitor jóváhagyásával jelentkezhetnek a vizsgálatra.
   8. Terhes vagy szoptató nő.
   9. Szulfa-gyógyszerekkel szemben ismert túlérzékenység esetén