Studie E7820 u lidí s rakovinou kostní dřeně (myeloidní).

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je ve věku ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu. 2. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat rozvrh studijní návštěvy a další požadavky protokolu. 3. Subjekt má relabující nebo refrakterní MDS, AML nebo CMML s dříve definovanou mutací faktoru sestřihu hotspot v SF3B1, SRSF2, U2AF1 nebo U2AF2 (s mutacemi aktivního bodu, jak je definováno OncoKB) nebo nesmyslnou mutací nebo mutací s posunem rámce v ZRSR2. Mutace sestřihového faktoru musí být detekována při sekvenování další generace z aspirátu kostní dřeně nebo periferní krve v jakémkoli časovém bodě během 6 měsíců před screeningem pro studii.

A. Relaps AML je definován jako: i. Výskyt 5 % nebo více myeloblastů v kostní dřeni nebo periferní krvi po dosažení CR (MRD pozitivní nebo negativní), CRh nebo CRi

1. Pacienti s mutacemi v FLT3, IDH1 nebo IDH2 museli před zařazením do studie selhat nebo netolerovat inhibitor FLT3, IDH1 nebo IDH2 schválený FDA.

b. Refrakterní AML je definována jako selhání při dosažení CR, CRh nebo CRi po jednom z následujících režimů: i. Dva cykly intenzivní indukční chemoterapie s režimem obsahujícím cytarabin (např. 7+3, MEC, HIDAC atd.) ii. Dva cykly HMA/venetoklax nebo LDAC/glasdegib iii. 4 cykly monoterapie HMA c. Relaps MDS je definován jako: i. Jakýkoli relaps po dosažení odpovědi definované IWG. d. Refrakterní MDS je definován jako: i. U pacientů se středním, vysokým nebo velmi vysokým rizikem onemocnění podle IPSS-R nedosažení odpovědi (podle kritérií IWG 2006) po 4 cyklech monoterapie HMA nebo 2 cyklech HMA + venetoklax.

ii. U pacientů s onemocněním s velmi nízkým a nízkým rizikem IPSS-R nedosažení hematologického zlepšení nebo ztráta hematologického zlepšení po léčbě standardními přípravky péče, jako jsou ESA, Luspatercept (pro MDS s prstencovými sideroblasty) a lenalidomid (pro pacienty s 5q -).

E. Relaps CMML je definován jako: i. Jakýkoli relaps po dosažení odpovědi definované IWG. F. Refrakterní CMML je definována jako: i. Nedosažení odpovědi (podle kritérií IWG 2006) po 4 cyklech monoterapie HMA nebo 2 cyklech HMA + venetoklax.

4. Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3 5. Subjekt má adekvátní orgánovou funkci definovanou jako:

1. Sérová aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, pokud to není zvažováno z důvodu postižení orgánů myeloidní malignitou pacienta (v takovém případě bude cut-off ≤ 5 x ULN být použit)
2. Přímý bilirubin v séru < 1,5 x ULN.
3. Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min na základě odhadu Cockroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR).

4. Ženy ve fertilním věku se mohou zúčastnit za předpokladu, že budou mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin od zahájení léčby. Ženy a mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku také musí souhlasit s tím, že se buď zdrží pohlavního styku, nebo budou používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během studie a po dobu 4 měsíců po ukončení studijní léčby.

   6. Neexistují žádná omezení na podporu transfuze a/nebo růstového faktoru pro registraci.

   7. V případě postižení leukemických orgánů budou způsobilí k zařazení pacienti s clearance kreatininu > 30 ml/min a bilirubinem ≤ 2,0 x ULN.

   Kritéria vyloučení:

   1. Pacienti s akutní promyelocytární leukémií
   2. Subjekt má bezprostředně život ohrožující závažné komplikace jejich myeloidní malignity, jako je nekontrolované krvácení, pneumonie s hypoxií nebo šokem a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace
   3. Subjekt má významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); akutní koronární syndrom (ACS); a/nebo cévní mozková příhoda nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) získaného během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
   4. Subjekt má aktivní virovou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s HIV, který je kontrolován pomocí HAART, se mohou zúčastnit.
   5. Je známo, že subjekt má dysfagii, syndrom krátkého střeva, gastroparézu nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
   6. Subjekt má aktivní nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální nebo virovou infekci (definovanou jako pokračující příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě).
   7. Subjekt má při screeningu QTc interval (tj. Fridericiovu korekci [QTcF]) ≥ 480 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. rodinná anamnéza srdečního selhání u syndromu dlouhého QT intervalu). Pacienti s blokádou levého raménka raménka nebo blokem pravého raménka raménka s prodlouženým QTc se budou moci zapsat do studie se souhlasem lékařského monitoru.
   8. Žena, která je těhotná nebo kojící.
   9. Subjekt se známou přecitlivělostí na sulfa léky