Badanie E7820 u osób z rakiem szpiku kostnego (mieloidalnego).

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik ma ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody 2. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu. 3. Pacjent ma nawracający lub oporny MDS, AML lub CMML z wcześniej zdefiniowaną mutacją czynnika splicingu hotspot w SF3B1, SRSF2, U2AF1 lub U2AF2 (z mutacjami hotspot zdefiniowanymi przez OncoKB) lub mutacją nonsensowną lub przesunięciem ramki odczytu w ZRSR2. Wymagane jest wykrycie mutacji czynnika splicingu podczas sekwencjonowania następnej generacji z aspiratu szpiku kostnego lub krwi obwodowej w dowolnym punkcie czasowym w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

A. Nawrotowa AML jest zdefiniowana jako: Pojawienie się 5% lub więcej mieloblastów w szpiku kostnym lub krwi obwodowej po osiągnięciu CR (dodatni lub ujemny MRD), CRh lub CRi

1. Pacjenci z mutacjami w genach FLT3, IDH1 lub IDH2 muszą mieć niepowodzenie lub nietolerancję zatwierdzonego przez FDA inhibitora FLT3, IDH1 lub IDH2 przed włączeniem do badania.

B. Oporną na leczenie AML definiuje się jako nieosiągnięcie CR, CRh lub CRi po jednym z następujących schematów: Dwa cykle intensywnej chemioterapii indukcyjnej ze schematem zawierającym cytarabinę (np. 7+3, MEC, HIDAC itp.) ii. Dwa cykle HMA/venetoklaks lub LDAC/glasdegib iii. 4 cykle monoterapii HMA c. Nawrotowy MDS definiuje się jako: Każdy nawrót po osiągnięciu odpowiedzi zdefiniowanej przez IWG. D. Ogniotrwały MDS jest zdefiniowany jako: W przypadku pacjentów z chorobą o średnim, wysokim lub bardzo wysokim ryzyku według IPSS-R, nieosiągnięcie odpowiedzi (zgodnie z kryteriami IWG 2006) po 4 cyklach monoterapii HMA lub 2 cyklach HMA + wenetoklaks.

II. Dla pacjentów z chorobą bardzo niskiego i niskiego ryzyka według IPSS-R, którzy nie osiągnęli poprawy hematologicznej lub utracili poprawę hematologiczną po leczeniu środkami standardowymi, takimi jak ESA, Luspatercept (w przypadku MDS z syderoblastami pierścieniowatymi) i lenalidomid (w przypadku pacjentów z 5q -).

mi. Nawracająca CMML jest zdefiniowana jako: Każdy nawrót po osiągnięciu odpowiedzi zdefiniowanej przez IWG. F. Ogniotrwały CMML jest zdefiniowany jako: Nieosiągnięcie odpowiedzi (zgodnie z kryteriami IWG 2006) po 4 cyklach monoterapii HMA lub 2 cyklach HMA + wenetoklaks.

4. Podmiot ma stan sprawności 0-3 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 5. Podmiot ma odpowiednią funkcję narządów zdefiniowaną jako:

1. Aktywność aminotransferazy asparaginianowej/aminotransferazy glutaminowo-szczawiooctowej (AST/SGOT) i aminotransferazy alaninowej (ALT/SGPT) w surowicy ≤ 3 x GGN, chyba że bierze się pod uwagę zajęcie narządu przez nowotwór szpikowy pacjenta (w takim przypadku wartość odcięcia ≤ 5 x GGN będzie być użytym)
2. Stężenie bilirubiny bezpośredniej w surowicy < 1,5 x GGN.
3. Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) Cockrofta-Gaulta.

4. Kobiety w wieku rozrodczym mogą uczestniczyć pod warunkiem, że podczas badania przesiewowego uzyskają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub ujemny wynik testu ciążowego z surowicy LUB moczu w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia. Kobiety i mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą także wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia seksualnego lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez 4 miesiące po zakończeniu badanego leczenia.

   6. Nie ma żadnych ograniczeń dotyczących wsparcia transfuzji i/lub czynnika wzrostu podczas rekrutacji.

   7. W przypadku zajęcia narządu białaczkowego, kwalifikowani będą pacjenci z klirensem kreatyniny > 30 ml/min i stężeniem bilirubiny ≤ 2,0 x ULN.

   Kryteria wyłączenia:

   1. Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową
   2. U podmiotu występują bezpośrednio zagrażające życiu, poważne powikłania nowotworu złośliwego szpiku, takie jak niekontrolowane krwawienie, zapalenie płuc z niedotlenieniem lub wstrząsem i/lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
   3. pacjent ma istotną czynną chorobę serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym zastoinową niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA); ostry zespół wieńcowy (ACS); i/lub udar lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <40% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA) uzyskanego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   4. Pacjent ma aktywną infekcję wirusową ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Do udziału kwalifikują się pacjenci z wirusem HIV kontrolowanym za pomocą HAART.
   5. Wiadomo, że pacjent cierpi na dysfagię, zespół krótkiego jelita, gastroparezę lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie żołądkowo-jelitowe leków podawanych doustnie.
   6. Pacjent ma aktywną, niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną lub wirusową (zdefiniowaną jako trwające oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia).
   7. Pacjent ma odstęp QTc (tj. poprawkę Fridericia [QTcF]) ≥ 480 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca w wywiadzie rodzinnym zespołu długiego odstępu QT) podczas badania przesiewowego. Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa lub blokiem prawej odnogi pęczka Hisa z wydłużonym odstępem QTc będą mogli zostać włączeni do badania za zgodą monitora medycznego.
   8. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
   9. Pacjent ze znaną nadwrażliwością na leki sulfonamidowe