Um estudo de E7820 em pessoas com câncer de medula óssea (mieloide)

Critério de inclusão:

1. O sujeito tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado 2. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo. 3. O sujeito tem MDS, AML ou CMML recidivante ou refratário com uma mutação do fator de splicing hotspot previamente definida em SF3B1, SRSF2, U2AF1 ou U2AF2 (com mutações hotspot conforme definido por OncoKB) ou uma mutação sem sentido ou frameshift em ZRSR2. É necessário detectar uma mutação do fator de splicing no sequenciamento de próxima geração de aspirado de medula óssea ou sangue periférico em qualquer momento dentro dos 6 meses anteriores à triagem para o estudo.

a. A LMA recidivante é definida como: i. O aparecimento de 5% ou mais de mieloblastos na medula óssea ou no sangue periférico após atingir um CR (MRD positivo ou negativo), CRh ou CRi

1. Pacientes com mutações em FLT3, IDH1 ou IDH2 devem ter falhado ou ser intolerantes a um inibidor de FLT3, IDH1 ou IDH2 aprovado pela FDA antes de se inscreverem no estudo.

b. LMA refratária é definida como falha em atingir CR, CRh ou CRi após um dos seguintes regimes: i. Dois ciclos de quimioterapia de indução intensiva com regime contendo citarabina (p. 7+3, MEC, HIDAC, etc.) ii. Dois ciclos de HMA/venetoclax ou LDAC/glasdegib iii. 4 ciclos de monoterapia com HMA c. MDS reincidente é definido como: i. Qualquer recaída após atingir uma resposta definida pelo IWG. d. MDS refratário é definido como: i. Para pacientes com doença de risco intermediário, alto ou muito alto por IPSS-R, falha em obter uma resposta (de acordo com os critérios do IWG 2006) após 4 ciclos de monoterapia com HMA ou 2 ciclos de HMA + venetoclax.

ii. Para pacientes com doença de muito baixo e baixo risco por falha do IPSS-R em obter melhora hematológica ou perda de melhora hematológica após tratamento com agentes padrão de tratamento, como AEEs, Luspatercept (para MDS com sideroblastos em anel) e lenalidomida (para pacientes com 5q -).

e. A CMML recidivante é definida como: i. Qualquer recaída após atingir uma resposta definida pelo IWG. f. CMML refratário é definido como: i. Falha em obter uma resposta (de acordo com os critérios do IWG 2006) após 4 ciclos de monoterapia com HMA ou 2 ciclos de HMA + venetoclax.

4. O sujeito tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-3 5. O sujeito tem função de órgão adequada definida como:

1. Aspartato aminotransferase sérica/transaminase glutâmica oxaloacética sérica (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 3 x LSN, a menos que seja considerado devido ao envolvimento do órgão pela malignidade mieloide do paciente (nesse caso, um corte de ≤ 5 x LSN será ser usado)
2. Bilirrubina direta sérica < 1,5 x LSN.
3. Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockroft-Gault.

4. Mulheres com potencial para engravidar podem participar desde que tenham um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 72 horas após o início do tratamento. Os participantes do sexo feminino e masculino com parceiras em idade fértil também devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 4 meses após a conclusão do tratamento do estudo.

   6. Não há limites para transfusão e/ou suporte de fator de crescimento para inscrição.

   7. Em caso de envolvimento de órgãos leucêmicos, pacientes com depuração de creatinina > 30 ml/min e bilirrubina ≤ 2,0 x LSN serão elegíveis para inclusão.

   Critério de exclusão:

   1. Pacientes com leucemia promielocítica aguda
   2. O sujeito apresenta complicações graves imediatas com risco de vida de sua malignidade mielóide, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada
   3. O indivíduo tem doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); síndrome coronariana aguda (SCA); e/ou acidente vascular cerebral ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <40% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) obtida dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
   4. O sujeito tem infecção viral ativa com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa com o vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com HIV controlados com HAART são elegíveis para participar.
   5. Sabe-se que o sujeito tem disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
   6. O sujeito tem infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada ativa (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento).
   7. O indivíduo tem intervalo QTc (ou seja, correção de Fridericia [QTcF]) ≥ 480 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, história familiar de insuficiência cardíaca de síndrome do intervalo QT longo) na triagem. Pacientes com bloqueio de ramo esquerdo ou bloqueio de ramo direito com QTc prolongado poderão se inscrever no estudo com aprovação do monitor médico.
   8. Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando.
   9. Sujeito com hipersensibilidade conhecida a medicamentos sulfa