Фаза 1 с расширенной когортой, одногрупповое, одноцентровое, открытое исследование белантамаба мафодотина для лечения тлеющей множественной миеломы высокого риска

Критерии включения:

У пациентов должна быть диагностирована тлеющая множественная миелома (СММ) высокого риска, что подтверждается следующим (все три должны присутствовать):

1. Плазмоцитоз костного мозга с ≥ 10% плазматических клеток в биопсии костного мозга
2. Иммунопарез (снижение по крайней мере одного невовлеченного иммуноглобулина в крови)

3. ≥ 95% аберрантных плазматических клеток среди всех плазматических клеток по данным проточной цитометрии аспирата костного мозга

   • Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин. CrCl будет рассчитываться с использованием уравнения модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD).
   • Возраст ≥ 18 лет.
   • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л, гемоглобин более чем на 2 грамма ниже установленного нормального уровня и количество тромбоцитов ≥ 90 x 109/л. Переливание тромбоцитов и крови разрешено по протоколу. Допускаются факторы роста, в том числе гранулоцитарные колониестимулирующие факторы и эритропоэтин.
   • Адекватная функция печени, билирубин ≤ 1,5 х ВГН, АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН.
   • Женщины детородного возраста имеют право на участие, если они соглашаются избегать беременности, используя адекватный метод контрацепции, который является высокоэффективным с частотой неудач <1% в год (2 барьерных метода или 1 барьерный метод со спермицидом или внутриматочной спиралью во время беременности). и в течение 4 месяцев после последней дозы белантамаба мафодотина). Адекватные методы контрацепции приведены в качестве примеров. Другие приемлемые и эффективные методы контроля над рождаемостью также разрешены (например, воздержание). Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 72 часов до первого введения белантамаба мафодотина и в конце лечебного визита. Перед каждым последующим введением дозы белантамаба мафодотина требуется отрицательный тест мочи на беременность.
   • Женщины детородного возраста имеют право на участие, если они соглашаются не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) с целью репродукции во время исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы белантамаба мафодотина.

   • Участники мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются на следующее с момента приема первой дозы белантамаба мафодотина до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, чтобы обеспечить клиренс любых измененных сперматозоидов:

     • воздерживаться от гетеросексуальных контактов как предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться оставаться воздержанными,
     • ИЛИ должен дать согласие на использование средств контрацепции/барьера следующим образом:
     • согласиться на использование мужского презерватива, даже если они перенесли успешную вазэктомию
     • и женщина-партнер детородного возраста использовать дополнительный высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач <1% в год при половом акте.
   • Мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы белантамаба мафодотина.
   • Субъекты должны быть в состоянии дать информированное согласие.
   • Субъекты должны либо иметь недавно диагностированную вялотекущую миелому, либо не получать предшествующее или одновременное лечение вялотекущей множественной миеломы химиотерапевтическими агентами, одобренными для лечения вялотекущей множественной миеломы. Могут быть включены пациенты, которые ранее проходили лечение в рамках клинических испытаний или неутвержденными агентами по поводу тлеющей миеломы.
   • Критерий исключения:

   • Доказательства событий, определяющих миелому, или биомаркеры злокачественного новообразования из-за лежащего в основе пролиферативного нарушения плазматических клеток, отвечающие по крайней мере одному из следующего:

     • Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл)
     • Почечная недостаточность: клиренс креатинина < 40 мл/мин или креатинин сыворотки > 2 мг/дл.
     • Анемия: уровень гемоглобина более 2 г/дл < нормы
     • Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии 2-дезокси-2[F-18] фтор-D-глюкозы (ПЭТ-КТ).
     • Процент клональных плазматических клеток костного мозга ≥ 60%
     • Вовлеченные: соотношение невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке ≥100, измеренное с помощью анализа Freelite (The Binding Site Group, Бирмингем, Великобритания)
     • >1 очаговое поражение на МРТ-исследованиях (каждое очаговое поражение должно быть размером 5 мм и более)
   • Разрешены бисфосфонаты, в том числе памидронат, золедроновая кислота, алендронат, ибандронат, ризедронат.
   • Лечение кортикостероидами не разрешено, за исключением случаев, когда пациент находится на стабильной хронической дозе ингаляционных стероидов для лечения респираторных заболеваний или на стабильной хронической заместительной терапии стероидами при эндокринологических расстройствах. Стероиды могут использоваться для лечения реакций, связанных с инфузией. Ингаляционные, интраназальные и местные офтальмологические стероиды не запрещены.
   • Лучевая терапия не разрешена.
   • Предварительное или одновременное лечение вялотекущей множественной миеломы химиотерапевтическими агентами, одобренными для лечения вялотекущей множественной миеломы
   • Плазмоклеточный лейкоз
   • Беременные или кормящие самки. Неизвестно, выделяется ли белантамаб мафодотин с грудным молоком. Влияние белантамаба мафодотина на новорожденных/младенцев неизвестно. Женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание до начала лечения белантамабом мафодотином и в течение как минимум 70 дней после приема последней дозы. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
   • Активная инфекция гепатита В или С
   • Известная ВИЧ-инфекция
   • Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразическая реакция на препараты, химически родственные белантамабу мафодотину.
   • Одновременное лечение с другими противораковыми препаратами не допускается.

   • Имеет серьезное сердечно-сосудистое заболевание с:

     • симптомы класса III или IV по NYHA,
     • неконтролируемая гипертония
     • гипертрофическая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия или инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарная ангиопластика, стентирование или шунтирование в течение 3 месяцев до включения в исследование
     • признаки текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий, включая клинически значимые отклонения ЭКГ, такие как атриовентрикулярная (AV) блокада 2-й степени (Mobitz Type II) или 3-й степени, что определяется анамнезом и физическим обследованием.
   • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, активную инфекцию, требующую лечения, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу соблюдение требований исследования.
   • Противопоказания к любому сопутствующему лечению, включая премедикаменты или гидратацию, назначаемую до терапии.
   • Серьезная операция в течение 1 месяца до регистрации
   • Предшествовавшие или сопутствующие злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, за исключением случаев, когда второе злокачественное новообразование было стабильным с медицинской точки зрения в течение как минимум 2 лет и, по мнению основных исследователей, не повлияет на оценку эффектов лечения клинических испытаний на текущее целевое злокачественное новообразование. . Участники с радикально вылеченным немеланомным раком кожи могут быть зачислены без 2-летнего ограничения.
   • Наличие активного почечного заболевания (инфекция, потребность в диализе или любое другое состояние, которое может повлиять на безопасность участника). Участники с изолированной протеинурией в результате имеют право на участие, при условии, что они соответствуют почечным критериям, указанным выше.
   • Любые признаки активного слизистого или внутреннего кровотечения
   • Получил предварительное лечение моноклональными антителами в течение 30 дней после получения первой дозы белантамаба мафодотина.
   • Цирроз или текущее нестабильное заболевание печени или желчевыводящих путей, определяемое наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка, стойкой желтухи или цирроза. Примечание. Стабильное нецирротическое хроническое заболевание печени (включая синдром Жильбера или бессимптомные камни в желчном пузыре) или злокачественное поражение гепатобилиарной системы допустимы, если иное соответствует критериям включения.
   • Текущее заболевание эпителия роговицы, за исключением легких изменений эпителия роговицы.
   • Использование контактных линз во время участия в этом исследовании, кроме как по направлению исследования MD/OD.
   • Исключаются пациенты с тяжелым синдромом сухого глаза и монокулярные пациенты.