Eine offene Phase-1-Studie mit Verlängerungskohorte, einarmigem, einzelnem Zentrum und Belantamab-Mafodotin zur Behandlung des schwelenden multiplen Myeloms mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

Bei den Patienten muss ein hochriskantes schwelendes multiples Myelom (SMM) diagnostiziert werden, was durch Folgendes bestätigt wird (alle drei müssen vorhanden sein):

1. Knochenmarksplasmozytose mit ≥ 10 % Plasmazellen in der Knochenmarksbiopsie
2. Immunoparese (Reduktion mindestens eines unbeteiligten Immunglobulins im Blut)

3. ≥ 95 % aberrante Plasmazellen aller Plasmazellen gemäß Durchflusszytometrie des Knochenmarkaspirats

   • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. CrCl wird mithilfe der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet.
   • Alter ≥ 18 Jahre.
   • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, Hämoglobin mehr oder gleich 2 Gramm unter dem institutionellen Normalwert und Thrombozytenzahl ≥ 90 x 109/L. Blutplättchen- und Bluttransfusionen sind laut Protokoll erlaubt. Wachstumsfaktoren, einschließlich Granulozytenkolonie-stimulierender Faktoren und Erythropoetin, sind zulässig.
   • Ausreichende Leberfunktion mit Bilirubin ≤ 1,5 x ULN und AST und ALT ≤ 2,5 x ULN.
   • Frauen im gebärfähigen Alter sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie sich bereit erklären, eine Schwangerschaft zu vermeiden, indem sie eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, die mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr hochwirksam ist (2-Barriere-Methode oder 1-Barriere-Methode mit einem Spermizid oder einem Intrauterinpessar). und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Belantamab-Mafodotin). Als Beispiele werden adäquate Verhütungsmethoden genannt. Andere akzeptable und wirksame Methoden der Empfängnisverhütung sind ebenfalls zulässig (z. B. Abstinenz). Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Gabe von Belantamab-Mafodotin und am Ende des Behandlungstermins ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen. Vor jeder weiteren Verabreichung einer Belantamab-Mafodotin-Dosis ist ein negativer Urin-Schwangerschaftstest erforderlich
   • Frauen im gebärfähigen Alter sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie damit einverstanden sind, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Belantamab-Mafodotin keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden.

   • Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie vom Zeitpunkt der ersten Dosis Belantamab-Mafodotin bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Folgendes zustimmen, um die Beseitigung veränderter Spermien zu ermöglichen:

     • auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise verzichten (langfristig und anhaltend abstinent sein) und sich bereit erklären, abstinent zu bleiben,
     • ODER muss der Verwendung von Verhütungsmitteln/Barrieremitteln wie folgt zustimmen:
     • stimmen der Verwendung eines Kondoms für Männer zu, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben
     • und Partnerin im gebärfähigen Alter, beim Geschlechtsverkehr zusätzlich eine hochwirksame Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr anzuwenden.
   • Männer müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Belantamab-Mafodotin kein Sperma zu spenden.
   • Die Probanden müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.
   • Bei den Probanden muss es sich entweder um ein neu diagnostiziertes schwelendes Myelom handeln oder sie müssen zuvor oder gleichzeitig eine Behandlung des schwelenden multiplen Myeloms mit Chemotherapeutika erhalten haben, die für die Behandlung des schwelenden multiplen Myeloms zugelassen sind. Eingeschlossen werden können Patienten, die zuvor im Rahmen einer klinischen Studie oder mit nicht zugelassenen Wirkstoffen gegen ihr schwelendes Myelom behandelt wurden.
   • Ausschlusskriterien:

   • Hinweise auf Myelom-definierende Ereignisse oder Biomarker einer Malignität aufgrund einer zugrunde liegenden Plasmazellproliferationsstörung, die mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

     • Hyperkalzämie: Serumkalzium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dl) höher als die Obergrenze des Normalwerts oder > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
     • Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 40 ml/min oder Serumkreatinin > 2 mg/dl
     • Anämie: Hämoglobinwert über 2 g/dl < normaler Referenzwert
     • Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen bei Skelettradiographie, Computertomographie (CT) oder 2-Desoxy-2[F-18]fluor-D-glucose-Positronenemissionstomographie CT (PET-CT).
     • Anteil klonaler Plasmazellen im Knochenmark ≥ 60 %
     • Beteiligt: ​​Unbeteiligter Anteil der freien Leichtketten im Serum ≥ 100, gemessen mit dem Freelite-Assay (The Binding Site Group, Birmingham, UK)
     • >1 fokale Läsionen bei MRT-Untersuchungen (jede fokale Läsion muss 5 mm oder mehr groß sein)
   • Zugelassen sind Bisphosphonate, darunter Pamidronat, Zoledronsäure, Alendronat, Ibandronat und Risedronat.
   • Eine Behandlung mit Kortikosteroiden ist nicht zulässig, es sei denn, der Patient erhält eine stabile chronische Dosis inhalierter Steroide zur Behandlung von Atemwegserkrankungen oder eine stabile chronische Steroidersatztherapie bei endokrinologischen Störungen. Steroide können zur Behandlung infusionsbedingter Reaktionen eingesetzt werden. Inhalative, intranasale und topische ophthalmologische Steroide sind nicht verboten.
   • Eine Strahlentherapie ist nicht zulässig.
   • Vorherige oder gleichzeitige Behandlung des schwelenden multiplen Myeloms mit Chemotherapeutika, die für die Behandlung des schwelenden multiplen Myeloms zugelassen sind
   • Plasmazell-Leukämie
   • Schwangere oder stillende Weibchen. Es ist nicht bekannt, ob Belantamab-Mafodotin in die Muttermilch übergeht. Die Wirkung von Belantamab-Mafodotin auf Neugeborene/Säuglinge ist nicht bekannt. Frauen sollten angewiesen werden, vor Beginn der Behandlung mit Belantamab-Mafodotin und für mindestens 70 Tage nach der letzten Dosis mit dem Stillen aufzuhören. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
   • Aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion
   • Bekannte HIV-Infektion
   • Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder eigenwillige Reaktion auf Arzneimittel, die chemisch mit Belantamab-Mafodotin verwandt sind
   • Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Krebstherapien ist nicht zulässig

   • Hat eine schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung mit:

     • Symptome der NYHA-Klasse III oder IV,
     • unkontrollierter Bluthochdruck
     • hypertrophe Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie oder Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stenting oder Bypass-Transplantation innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung
     • Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien, einschließlich klinisch signifikanter EKG-Anomalien wie atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades (Mobitz Typ II) oder 3. Grades, wie durch Anamnese und körperliche Untersuchung festgestellt.
   • Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektionen, die eine Behandlung erfordern, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden
   • Kontraindikation für jegliche Begleitmedikation, einschließlich Prämedikation oder Flüssigkeitszufuhr vor der Therapie
   • Größere Operation innerhalb eines Monats vor der Einschreibung
   • Frühere oder gleichzeitig auftretende bösartige Erkrankungen, bei denen es sich nicht um die untersuchte Krankheit handelt, es sei denn, die zweite bösartige Erkrankung ist seit mindestens zwei Jahren medizinisch stabil und hat nach Ansicht der Hauptprüfer keinen Einfluss auf die Bewertung der Auswirkungen klinischer Studienbehandlungen auf die aktuell anvisierte bösartige Erkrankung . Teilnehmer mit kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs können ohne eine zweijährige Beschränkung eingeschrieben werden.
   • Vorliegen einer aktiven Nierenerkrankung (Infektion, Dialysebedarf oder eine andere Erkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte). Teilnehmer mit daraus resultierender isolierter Proteinurie sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die oben genannten Nierenkriterien erfüllen.
   • Irgendwelche Anzeichen einer aktiven Schleimhaut- oder inneren Blutung
   • Hat innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis Belantamab-Mafodotin eine vorherige Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper erhalten
   • Zirrhose oder aktuelle instabile Leber- oder Gallenerkrankung, definiert durch das Vorliegen von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen, anhaltender Gelbsucht oder Zirrhose. Hinweis: Eine stabile, nicht zirrhotische chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine) oder eine hepatobiliäre Beteiligung einer bösartigen Erkrankung sind akzeptabel, wenn ansonsten die Zulassungskriterien erfüllt sind
   • Aktuelle Hornhautepithelerkrankung mit Ausnahme leichter Veränderungen des Hornhautepithels
   • Verwendung von Kontaktlinsen während der Teilnahme an dieser Studie, außer auf Anweisung des MD/OD der Studie
   • Patienten mit schwerem trockenem Auge und monokulare Patienten sind ausgeschlossen