Fáze 1 s extenzní kohortou, jedním ramenem, jedním centrem, otevřená studie Belantamab mafodotin pro léčbu vysoce rizikového doutnajícího mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí být diagnostikováni s vysoce rizikovým doutnajícím mnohočetným myelomem (SMM), což potvrzuje následující (musí být přítomny všechny tři):

1. Plazmocytóza kostní dřeně s ≥ 10 % plazmatických buněk v biopsii kostní dřeně
2. Imunoparéza (snížení alespoň jednoho nezúčastněného imunoglobulinu v krvi)

3. ≥ 95 % aberantních plazmatických buněk ze všech plazmatických buněk průtokovou cytometrií aspirátu kostní dřeně

   • Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min. CrCl bude vypočítán pomocí rovnice Modifikace stravy při onemocnění ledvin (MDRD).
   • Věk ≥ 18 let.
   • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, hemoglobin více nebo rovný 2 gramům pod ústavní úrovní normálu a počet krevních destiček ≥ 90 x 109/l. Transfuze krevních destiček a krve jsou povoleny podle protokolu. Růstové faktory, včetně faktorů stimulujících kolonie granulocytů a erytropoetinu jsou povoleny.
   • Přiměřená funkce jater s bilirubinem ≤ 1,5 x ULN a AST a ALT ≤ 2,5 x ULN.
   • Ženy ve fertilním věku se mohou zúčastnit, pokud souhlasí s tím, že se vyvarují otěhotnění používáním adekvátní metody antikoncepce, která je vysoce účinná s mírou selhání <1 % ročně (2 bariérová metoda nebo 1 bariérová metoda se spermicidem nebo nitroděložním tělískem během a po dobu 4 měsíců po poslední dávce belantamabu mafodotinu). Jako příklady jsou uvedeny vhodné metody antikoncepce. Jsou povoleny i jiné přijatelné a účinné metody antikoncepce (např. abstinence). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 72 hodin před prvním podáním belantamabu mafodotinu a na konci léčebné návštěvy. Před každým dalším podáním dávky belantamabu mafodotinu je vyžadován negativní těhotenský test z moči
   • Ženy ve fertilním věku se mohou zúčastnit, pokud souhlasí s nedarováním vajíček (vajíček, oocytů) za účelem reprodukce během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce belantamabu mafodotinu.

   • Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud souhlasí s následujícím od doby první dávky belantamabu mafodotinu do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby, aby se umožnilo odstranění jakýchkoli změněných spermií:

     • zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a vytrvale) a souhlasit s tím, že bude abstinovat,
     • NEBO musí souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry následovně:
     • souhlasit s použitím mužského kondomu, i když podstoupili úspěšnou vazektomii
     • a partnerka ve fertilním věku používat další vysoce účinnou metodu antikoncepce s mírou selhání < 1 % ročně při pohlavním styku.
   • Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce belantamabu mafodotinu.
   • Subjekty musí být schopny dát informovaný souhlas.
   • Subjekty musí být buď nově diagnostikovaným doutnajícím myelomem, nebo nesmí být dříve nebo souběžně léčeny doutnajícím mnohočetným myelomem chemoterapeutickými činidly schválenými pro léčbu doutnajícího mnohočetného myelomu. Mohou být zahrnuti pacienti, kteří byli dříve léčeni v klinické studii nebo neschválenými látkami pro svůj doutnající myelom.
   • Kritéria vyloučení:

   • Důkaz událostí definujících myelom nebo biomarkerů malignity v důsledku základní proliferativní poruchy plazmatických buněk splňujících alespoň jednu z následujících skutečností:

     • Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
     • Renální insuficience: clearance kreatininu < 40 ml/min nebo sérový kreatinin > 2 mg/dl
     • Anémie: hodnota hemoglobinu vyšší než 2 g/dl < normální referenční hodnota
     • Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenu skeletu, počítačové tomografii (CT) nebo 2-deoxy-2[F-18] fluoro-D-glukózové pozitronové emisní tomografii CT (PET-CT).
     • Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %
     • Zapojeno: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce v séru ≥100 měřený testem Freelite (The Binding Site Group, Birmingham, UK)
     • >1 fokální léze ve studiích MRI (každá fokální léze musí mít velikost 5 mm nebo více)
   • Jsou povoleny bisfosfonáty, včetně pamidronátu, kyseliny zoledronové, alendronátu, ibandronátu, risedronátu.
   • Léčba kortikosteroidy není povolena, pokud pacient není na stabilní chronické dávce inhalačních steroidů k ​​léčbě respiračních onemocnění nebo na stabilní chronické steroidní substituční léčbě endokrinologických poruch. Steroidy mohou být použity k léčbě reakcí souvisejících s infuzí. Inhalační, intranazální a topické oční steroidy nejsou zakázány.
   • Radioterapie není povolena.
   • Předcházející nebo souběžná léčba doutnajícího mnohočetného myelomu chemoterapeutickými látkami schválenými pro léčbu doutnajícího mnohočetného myelomu
   • Plazmatická leukémie
   • Březí nebo kojící samice. Není známo, zda se belantamab mafodotin vylučuje do lidského mléka. Účinek belantamabu mafodotinu na novorozence/kojence není znám. Ženám je třeba doporučit, aby přerušily kojení před zahájením léčby belantamabem mafodotinem a po dobu nejméně 70 dnů po poslední dávce. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
   • Aktivní infekce hepatitidou B nebo C
   • Známá infekce HIV
   • Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkratická reakce na léky chemicky příbuzné s belantamab mafodotinem
   • Současná léčba s jinou protinádorovou terapií není povolena

   • Má závažné kardiovaskulární onemocnění s:

     • příznaky NYHA třídy III nebo IV,
     • nekontrolovaná hypertenze
     • hypertrofická kardiomyopatie restriktivní kardiomyopatie nebo infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo zavedení stentu nebo bypassu do 3 měsíců před zařazením
     • důkazy současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií, včetně klinicky významných abnormalit EKG, jako je 2. stupeň (Mobitz typ II) nebo 3. stupeň atrioventrikulární (AV) blokáda, jak bylo zjištěno na základě anamnézy a fyzikálního vyšetření.
   • Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, aktivní infekce vyžadující léčbu nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by ohrozily soulad s požadavky studie
   • Kontraindikace jakékoli souběžné medikace, včetně premedikace nebo hydratace podávané před léčbou
   • Velký chirurgický zákrok do 1 měsíce před zápisem
   • Předchozí nebo souběžné zhoubné nádory jiné než studované onemocnění, pokud druhý zhoubný nádor nebyl lékařsky stabilní po dobu alespoň 2 let a podle názoru hlavních řešitelů neovlivní hodnocení účinků léčby v klinických studiích na aktuálně cílenou malignitu . Účastníci s kurativním způsobem léčeným nemelanomovým karcinomem kůže mohou být zařazeni bez omezení na 2 roky.
   • Přítomnost aktivního stavu ledvin (infekce, nutnost dialýzy nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost účastníka). Účastníci s izolovanou proteinurií jsou způsobilí, pokud splňují renální kritéria uvedená výše.
   • Jakékoli známky aktivního slizničního nebo vnitřního krvácení
   • předchozí léčba monoklonální protilátkou do 30 dnů od podání první dávky belantamabu mafodotinu
   • Cirhóza nebo současné nestabilní onemocnění jater nebo žlučových cest definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnových nebo žaludečních varixů, přetrvávající žloutenky nebo cirhózy. Poznámka: Stabilní necirhotické chronické onemocnění jater (včetně Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo hepatobiliární postižení malignity je přijatelné, pokud jinak splňují vstupní kritéria
   • Současné onemocnění epitelu rohovky kromě mírných změn v epitelu rohovky
   • Použití kontaktních čoček během účasti na této studii, s výjimkou pokynů studie MD/OD
   • Pacienti se závažným suchým okem a monokulární pacienti jsou vyloučeni