Faza 1 z rozszerzoną kohortą, jednoramienne, jednoośrodkowe, otwarte badanie belantamabu mafodotin w leczeniu tlącego się szpiczaka mnogiego wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

U pacjentów należy zdiagnozować tlącego się szpiczaka mnogiego (SMM) wysokiego ryzyka, co potwierdzają poniższe (wszystkie trzy muszą być obecne):

1. Plazmocytoza szpiku kostnego z ≥ 10% komórek plazmatycznych w biopsji szpiku kostnego
2. Immunopareza (zmniejszenie co najmniej jednej niezaangażowanej immunoglobuliny we krwi)

3. ≥ 95% nieprawidłowych komórek plazmatycznych spośród wszystkich komórek plazmatycznych według cytometrii przepływowej aspiratu szpiku kostnego

   • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min. CrCl zostanie obliczony przy użyciu równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD).
   • Wiek ≥ 18 lat.
   • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, stężenie hemoglobiny co najmniej 2 gramy poniżej normy obowiązującej w placówce i liczba płytek krwi ≥ 90 x 109/l. Zgodnie z protokołem dozwolone są transfuzje płytek krwi i krwi. Dozwolone są czynniki wzrostu, w tym czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów i erytropoetyna.
   • Odpowiednia czynność wątroby, ze stężeniem bilirubiny ≤ 1,5 x GGN oraz AST i ALT ≤ 2,5 x GGN.
   • Kobiety w wieku rozrodczym kwalifikują się do udziału, jeśli zgodzą się uniknąć ciąży poprzez stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna i ma wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie (2 metody barierowe lub 1 metoda barierowa ze środkiem plemnikobójczym lub wkładką wewnątrzmaciczną podczas i przez 4 miesiące po ostatniej dawce belantamabu mafodotin). Jako przykłady podano odpowiednie metody antykoncepcji. Dozwolone są również inne akceptowalne i skuteczne metody kontroli urodzeń (np. abstynencja). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem belantamabu mafodotin i na zakończenie wizyty leczniczej. Przed każdym kolejnym podaniem dawki belantamabu mafodotin wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z moczu
   • Kobiety w wieku rozrodczym kwalifikują się do udziału, jeśli zgodzą się nie być dawcami komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki belantamabu mafodotin.

   • Uczestnicy płci męskiej kwalifikują się do udziału, jeśli wyrażą zgodę na następujące warunki w okresie od podania pierwszej dawki belantamabu mafodotin do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku, aby umożliwić usunięcie wszelkich zmienionych plemników:

     • powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgodzić się na zachowanie abstynencji,
     • LUB musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery w następujący sposób:
     • zgadzają się na używanie męskiej prezerwatywy, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię
     • i partnerki w wieku rozrodczym do stosowania dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie podczas stosunku płciowego.
   • Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki belantamabu mafodotin.
   • Osoby badane muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę.
   • Pacjenci muszą być albo nowo zdiagnozowanym tlącym się szpiczakiem mnogim, albo nie otrzymywać wcześniejszego lub równoczesnego leczenia tlącego się szpiczaka mnogiego środkami chemioterapeutycznymi zatwierdzonymi do leczenia tlącego się szpiczaka mnogiego. Można uwzględnić pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni w ramach badania klinicznego lub niezatwierdzonymi lekami na szpiczaka tlącego.
   • Kryteria wyłączenia:

   • Dowody szpiczaka definiujące zdarzenia lub biomarkery złośliwości spowodowane zaburzeniem proliferacji komórek plazmatycznych, spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

     • Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy lub > 2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
     • Niewydolność nerek: klirens kreatyniny < 40 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl
     • Niedokrwistość: wartość hemoglobiny powyżej 2 g/dl < norma odniesienia
     • Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiografii szkieletowej, tomografii komputerowej (CT) lub 2-dezoksy-2[F-18]fluoro-D-glukozy pozytonowej tomografii emisyjnej CT (PET-CT).
     • Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥ 60%
     • Zaangażowane: niezaangażowane w surowicę stosunek wolnych łańcuchów lekkich ≥100 zmierzony testem Freelite (The Binding Site Group, Birmingham, Wielka Brytania)
     • >1 zmiana ogniskowa w badaniach MRI (każda zmiana ogniskowa musi mieć rozmiar 5 mm lub większy)
   • Dozwolone są bisfosfoniany, w tym pamidronian, kwas zoledronowy, alendronian, ibandronian, ryzedronian.
   • Leczenie kortykosteroidami jest niedozwolone, chyba że pacjent przyjmuje stabilną przewlekłą dawkę steroidów wziewnych stosowanych w leczeniu chorób układu oddechowego lub stabilną przewlekłą steroidową terapię zastępczą w przypadku zaburzeń endokrynologicznych. Steroidy mogą być stosowane w leczeniu reakcji związanych z infuzją. Wziewne, donosowe i miejscowe steroidy okulistyczne nie są zabronione.
   • Radioterapia jest zabroniona.
   • Wcześniejsze lub równoczesne leczenie tlącego się szpiczaka mnogiego środkami chemioterapeutycznymi zatwierdzonymi do leczenia tlącego się szpiczaka mnogiego
   • Białaczka plazmocytowa
   • Samice w ciąży lub karmiące. Nie wiadomo, czy belantamab mafodotin przenika do mleka kobiecego. Nie jest znany wpływ belantamabu mafodotin na noworodki/niemowlęta. Kobietom należy zalecić przerwanie karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia belantamabem mafodotin i przez co najmniej 70 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
   • Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
   • Znane zakażenie wirusem HIV
   • Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub reakcja idiosynkratyczna na leki chemicznie podobne do belantamabu mafodotyny
   • Jednoczesne leczenie z innymi lekami przeciwnowotworowymi jest niedozwolone

   • Ma poważną chorobę sercowo-naczyniową z:

     • objawy klasy III lub IV wg NYHA,
     • niekontrolowane nadciśnienie
     • kardiomiopatia przerostowa kardiomiopatia restrykcyjna lub zawał mięśnia sercowego ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dławica piersiowa), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie lub pomostowanie w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
     • dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu, w tym istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak blok przedsionkowo-komorowy (Mobitz II) lub III stopnia, określone na podstawie wywiadu i badania fizykalnego.
   • Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi aktywna infekcja wymagająca leczenia lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby zagrozić zgodności z wymogami badania
   • Przeciwwskazania do stosowania jakichkolwiek leków towarzyszących, w tym premedykacji lub nawodnienia podawanego przed terapią
   • Poważna operacja w ciągu 1 miesiąca przed rejestracją
   • Wcześniejsze lub współistniejące nowotwory inne niż choroba badana, chyba że drugi nowotwór jest stabilny medycznie od co najmniej 2 lat i w opinii głównych badaczy nie wpłynie na ocenę wpływu leczenia w badaniach klinicznych na nowotwór aktualnie docelowy . Uczestnicy z leczonym leczonym rakiem skóry innym niż czerniak mogą zostać zapisani bez 2-letniego ograniczenia.
   • Obecność czynnej choroby nerek (infekcja, konieczność dializy lub inny stan, który może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika). Kwalifikują się uczestnicy, u których wystąpił izolowany białkomocz, pod warunkiem, że spełniają kryteria dotyczące nerek podane powyżej.
   • Wszelkie oznaki aktywnego krwawienia z błony śluzowej lub wewnętrznego
   • Otrzymali wcześniej leczenie przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 30 dni od otrzymania pierwszej dawki belantamabu mafodotin
   • Marskość wątroby lub obecna niestabilna choroba wątroby lub dróg żółciowych definiowana przez obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka, uporczywej żółtaczki lub marskości wątroby. Uwaga: stabilna przewlekła choroba wątroby bez marskości wątroby (w tym zespół Gilberta lub bezobjawowa kamica żółciowa) lub nowotwór złośliwy wątroby i dróg żółciowych są dopuszczalne, jeśli poza tym spełniają kryteria wstępne
   • Obecna choroba nabłonka rogówki z wyjątkiem łagodnych zmian w nabłonku rogówki
   • Używanie soczewek kontaktowych podczas udziału w tym badaniu, z wyjątkiem wskazań MD/OD w badaniu
   • Pacjenci z ciężkim zespołem suchego oka i pacjenci z jednym okiem są wykluczeni