Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против TIGIT (JS006) в монотерапии и в комбинации с торипалимабом у пациентов с распространенной опухолью

Критерии включения

1. Понимание и подписание формы информированного согласия добровольно;
2. Возраст от 18 до 75 лет (включительно), мужчина или женщина;
3. Патологически подтвержденное прогрессирующее злокачественное новообразование, при котором стандартное лечение оказалось неэффективным или стандартное лечение недоступно;
4. статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
5. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;
6. Наличие по крайней мере одного измеримого поражения, которое соответствует критериям RECIST v1.1 или критериям Lugano 2014;

7. Функция жизненно важных органов соответствует следующим требованиям (за 14 дней до исследования не допускать гемотрансфузий и препаратов крови, стимулирующих гемопоэтические факторы и других препаратов для коррекции состава крови):

   7-1.Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 × 109/л; 7-2. Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 90 × 109/л; 7-3.Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л; 7-4.Общий билирубин (ОБИЛ) ≤ 1,5 × ВГН, или для пациентов с метастазами в печень или синдромом Жильбера ОББИЛ ≤ 3 × ВГН; 7-5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН, или для пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН; 7-6. Креатинин сыворотки (Кр) ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин; 7-7. У пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию, международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН; Для пациентов, получающих антикоагулянтную терапию (например, низкомолекулярный гепарин или варфарин), требуется стабильная доза антикоагулянтных препаратов в течение не менее 4 нед без коррекции дозы; 7-8. Интервал QTc, рассчитанный по критериям Фридериции ≤ 450 мс у мужчин и ≤ 470 мс у женщин;

8. Женщины-пациенты детородного возраста и пациенты-мужчины, партнерами которых являются женщины детородного возраста, готовы использовать эффективные меры контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы; Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке крови в течение 7 дней до включения в исследование и не должны быть в период лактации. Способность к деторождению определяется как женщина, не подвергшаяся хирургической стерилизации, гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии или не находящаяся в постменопаузе (аменорея ≤ 12 месяцев).

Критерий исключения

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Известная аллергия на торипалимаб или ингредиенты JS006;
2. Получали лечение антителами против TIGIT или родственными мишенями CD155, CD112 или CD113 в прошлом;
3. Участие в других клинических исследованиях в течение 4 недель до первой дозы, за исключением обсервационного (неинтервенционного) клинического исследования или периода наблюдения интервенционного исследования;
4. Обширное хирургическое вмешательство (по оценке исследователя) в течение 4 недель до первой дозы или в восстановительном периоде после операции;
5. Получал системную противоопухолевую терапию в течение 4 недель до введения первой дозы, например химиотерапию (или в течение 6 недель для последней химиотерапии нитромочевиной или митомицином), лучевую терапию, таргетную терапию, иммунотерапию или биологическую терапию. Получил традиционную китайскую медицину или китайскую патентованную медицину с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы JS006. Гормональная терапия, такая как инсулин при диабете, заместительная гормональная терапия и т. д., приемлема при заболеваниях, не связанных с опухолью. Местное паллиативное лечение (такое как местная хирургия или лучевая терапия) для изолированных поражений может быть принято, не влияя на оценку эффективности;
6. Пациенты, прекратившие предшествующую иммунотерапию из-за побочных реакций, связанных с иммунитетом;
7. Принимал иммуносупрессивные препараты в течение 4 недель до первой дозы, за исключением назального спрея кортикостероидов, ингаляторов или системного преднизолона ≤ 10 мг/сутки или эквивалента;
8. Перенесенная в прошлом аллогенная трансплантация костного мозга или паренхиматозных органов;
9. Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы;
10. Пациенты с двумя или более злокачественными новообразованиями в течение 5 лет до введения первой дозы, за исключением ранних злокачественных новообразований (карцинома in situ или опухоли I стадии), которые были вылечены, таких как адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи;
11. Наличие метастазов в центральной нервной системе (ЦНС), которые являются симптоматическими, не лечатся или требуют продолжительного лечения (включая кортикостероиды и противоэпилептические препараты). Пациенты, которые ранее получали лечение, но были клинически стабильны в течение как минимум 4 недель до включения, могут быть включены в исследование, за исключением пациентов с признаками новых или расширенных метастазов и прекращением терапии стероидами;
12. Токсичность не исчезла после предшествующей противоопухолевой терапии, что означает отсутствие восстановления до исходного уровня, степени NCI-CTCAE 5.0 от 0 до 1 (за исключением алопеции, пигментации) или уровня, указанного в критериях включения/исключения. Необратимая токсичность (например, потеря слуха), которая, как ожидается, не будет усугубляться исследуемым препаратом, может быть зачислена после консультации с медицинским наблюдателем;
13. Пациенты с аутоиммунным заболеванием в течение предыдущих 2 лет, включая, помимо прочего, системную красную волчанку или рассеянный склероз;
14. История немедленных аллергических реакций, экземы или астмы, не контролируемых местными кортикостероидами;
15. История первичного иммунодефицита;
16. Сопутствующие заболевания, которые не поддаются контролю с помощью сопутствующего лечения, включая, помимо прочего: текущую или активную инфекцию, необъяснимую лихорадку > 38,5°C (исследователь считает включенными пациентов с неопластической лихорадкой), симптоматическую застойную сердечную недостаточность ≥ 2 степени в соответствии с Функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) < 50%, гипертензия, плохо контролируемая лекарствами, нестабильная стенокардия, аритмия, активная язвенная болезнь или гастрит;
17. Наличие в анамнезе активного туберкулеза, лекарственного интерстициального заболевания легких или пульмонита ≥ 2 степени;
18. История активного воспалительного заболевания кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит);
19. Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) положительные;
20. Активный гепатит B или C. Активный гепатит B определяется как положительный результат на ядерные антитела к гепатиту B (HBcAb) или поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и уровень ДНК HBV выше верхней границы нормы в месте исследования; Активный гепатит С определяется как положительный результат на антитела к гепатиту С и уровень РНК ВГС выше верхней границы нормы в месте исследования;
21. Могут быть зачислены пациенты с эндокринными дефектами, которые контролировались заместительной гормональной терапией, такими как диабет I типа, гипотиреоз и т. д. Следующие пациенты должны быть оценены на предмет поражения органов-мишеней и необходимости системной терапии по усмотрению исследователя, например, пациенты с одновременным ревматоидным артритом и другими заболеваниями суставов, синдромом Шегрена, глютеновой болезнью и псориазом, которые контролировались после местного лечения. а также пациенты с положительными серологическими тестами, т.е. антинуклеарные антитела (АНА), антитиреоидные антитела и т.д.;
22. Другие условия считаются исследователем непригодными для исследования.