Der rekombinante humanisierte monoklonale Anti-TIGIT-Antikörper (JS006) als Monotherapie und in Kombination mit Toripalimab bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumor

Einschlusskriterien

1. Verständnis und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung freiwillig;
2. Alter 18–75 Jahre (einschließlich), männlich oder weiblich;
3. Pathologisch bestätigte fortgeschrittene Malignität, bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist;
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;
5. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
6. Mindestens eine messbare Läsion haben, die die Kriterien von RECIST v1.1 oder Lugano 2014 erfüllt;

7. Die Funktion der lebenswichtigen Organe erfüllt die folgenden Anforderungen (keine Bluttransfusion oder Blutprodukte und keine blutbildenden Faktoren und andere Medikamente zur Korrektur des Blutbildes innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung):

   7-1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; 7-2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 90 × 109/l; 7-3. Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; 7-4. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN oder bei Patienten mit Lebermetastasen oder Gilbert-Syndrom TBIL ≤ 3 × ULN; 7-5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN oder bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN; 7-6.Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min; 7-7.Für Patienten, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten, International Normalized Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Für Patienten, die eine Antikoagulationstherapie (wie z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, benötigen Sie eine stabile Dosis von Antikoagulanzien für mindestens 4 Wochen ohne Dosisanpassung; 7-8.QTc-Intervall berechnet nach den Fridericia-Kriterien ≤ 450 ms für Männer und ≤ 470 ms für Frauen;

8. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind, sind bereit, während der Studienbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden; Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss einen negativen Serum-HCG-Test haben und dürfen nicht stillen. Das gebärfähige Potenzial ist definiert als eine Frau, die sich keiner chirurgischen Sterilisation, Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist (Amenorrhoe ≤ 12 Monate).

Ausschlusskriterien

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Bekannte Allergie gegen Toripalimab oder Inhaltsstoffe von JS006;
2. in der Vergangenheit eine Anti-TIGIT- oder verwandte Ziel-CD155-, CD112- oder CD113-Antikörperbehandlung erhalten haben;
3. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, mit Ausnahme einer beobachtenden (nicht-interventionellen) klinischen Studie oder Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie;
4. Größerer chirurgischer Eingriff (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder in der Erholungsphase nach dem chirurgischen Eingriff;
5. Erhaltene systemische Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, wie Chemotherapie (oder innerhalb von 6 Wochen für die letzte Chemotherapie mit Nitrosoharnstoff oder Mitomycin), Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder biologische Therapie. Erhaltene traditionelle chinesische Medizin oder chinesische Patentmedizin mit Antitumor-Indikationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von JS006. Eine Hormontherapie, wie z. B. Insulin für Diabetes, Hormonersatztherapie usw., ist für nicht tumorbedingte Erkrankungen akzeptabel. Lokale palliative Behandlung (wie lokaler chirurgischer Eingriff oder Strahlentherapie) für isolierte Läsionen kann akzeptiert werden, ohne die Wirksamkeitsbewertung zu beeinflussen;
6. Patienten, die eine vorherige Immuntherapie aufgrund immunvermittelter Nebenwirkungen abgebrochen haben;
7. Erhaltene immunsuppressive Medikamente innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, außer Kortikosteroid-Nasenspray, Inhalatoren oder systemisches Prednison ≤ 10 mg/Tag oder Äquivalent;
8. In der Vergangenheit eine allogene Knochenmarktransplantation oder Transplantation solider Organe erhalten haben;
9. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis eine attenuierte Lebendimpfung erhalten haben;
10. Patienten mit zwei oder mehr malignen Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, mit Ausnahme von frühen malignen Erkrankungen (Carcinoma in situ oder Tumoren im Stadium I), die geheilt wurden, wie z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom;
11. Vorhandensein von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die symptomatisch sind, unbehandelt sind oder eine fortgesetzte Behandlung erfordern (einschließlich Kortikosteroide und Antiepileptika). Patienten, die zuvor eine Behandlung erhalten haben, aber mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme klinisch stabil waren, können aufgenommen werden, ausgenommen Patienten mit Anzeichen neuer oder ausgedehnter Metastasen und abgebrochener Steroidtherapie;
12. Die Toxizität ist nach vorheriger Antitumortherapie nicht abgeklungen, was bedeutet, dass sich der Ausgangswert, NCI-CTCAE 5.0 Grad 0 bis 1 (außer Alopezie, Pigmentierung) oder das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Niveau nicht erholt. Irreversible Toxizität (z. B. Hörverlust), von der vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Studienmedikament verschlimmert wird, kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden;
13. Patienten mit Autoimmunerkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes oder Multiple Sklerose;
14. Vorgeschichte von allergischen Sofortreaktionen, Ekzemen oder Asthma, die nicht durch topische Kortikosteroide kontrolliert werden;
15. Geschichte der primären Immunschwäche;
16. Komorbiditäten, die nicht durch die gleichzeitige Behandlung kontrolliert werden können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, unerklärliches Fieber > 38,5 °C (Patienten mit neoplastischem Fieber werden vom Prüfarzt als eingeschlossen eingestuft), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 gemäß Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA), LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) < 50 %, medikamentös schlecht kontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Arrhythmie, aktive Magengeschwüre oder Gastritis;
17. Aktive Tuberkulose in der Vorgeschichte, arzneimittelinduzierte interstitielle Lungenerkrankung oder Pulmonitis ≥ Grad 2;
18. Vorgeschichte einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung (wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa);
19. Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV);
20. Aktive Hepatitis B oder C. Aktive Hepatitis B ist definiert als positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und HBV-DNA-Spiegel über der oberen Normgrenze am Studienort; Aktive Hepatitis C ist definiert als positiver Hepatitis-C-Antikörper und HCV-RNA-Spiegel über der Obergrenze des Normalwertes am Studienort;
21. Patienten mit endokrinen Defekten, die durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert wurden, können aufgenommen werden, wie z. B. Typ-I-Diabetes, Hypothyreose usw. Die folgenden Patienten sollten nach Ermessen des Prüfarztes auf eine Beteiligung der Zielorgane und die Notwendigkeit einer systemischen Therapie untersucht werden, wie z. sowie Patienten mit positiven serologischen Tests, z. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper usw.;
22. Andere Bedingungen werden vom Prüfarzt als für die Studie nicht geeignet erachtet.