El anticuerpo monoclonal anti-TIGIT humanizado recombinante (JS006) en monoterapia y en combinación con toripalimab en pacientes con tumor avanzado

Criterios de inclusión

1. Comprensión y firma del formulario de consentimiento informado de forma voluntaria;
2. Edad 18 - 75 años (inclusive), hombre o mujer;
3. Neoplasia maligna avanzada confirmada anatomopatológicamente en la que ha fracasado el tratamiento estándar o sin un tratamiento estándar disponible;
4. estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1;
5. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas;
6. Tener al menos una lesión medible que cumpla con los criterios RECIST v1.1 o los criterios de Lugano 2014;

7. La función de los órganos vitales cumple con los siguientes requisitos (sin transfusión de sangre o productos sanguíneos y sin factores estimulantes hematopoyéticos y otros medicamentos para corregir los recuentos de células sanguíneas dentro de los 14 días anteriores al examen):

   7-1.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L; 7-2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L; 7-3.Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; 7-4. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, o para pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 3 × ULN; 7-5.Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN, o para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × ULN; 7-6.Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min; 7-7.Para pacientes que no reciben terapia anticoagulante, índice internacional normalizado (INR), tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × LSN; Para los pacientes que reciben terapia anticoagulante (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) se requiere una dosis estable de medicamentos anticoagulantes durante al menos 4 semanas sin ajuste de dosis; 7-8.Intervalo QTc calculado según los criterios de Fridericia ≤ 450 ms para hombres y ≤ 470 ms para mujeres;

8. Las pacientes en edad fértil y los pacientes varones cuyas parejas son mujeres en edad fértil están dispuestos a utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis; Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de HCG en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio y no deben estar amamantando. La edad fértil se define como una mujer que no ha sido sometida a esterilización quirúrgica, histerectomía y/u ovariectomía bilateral o que no es posmenopáusica (amenorrea ≤ 12 meses).

Criterio de exclusión

Se excluirá del estudio a los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios:

1. Alérgico conocido a toripalimab o a los ingredientes de JS006;
2. Haber recibido tratamiento con anticuerpos anti-TIGIT o objetivos relacionados CD155, CD112 o CD113 en el pasado;
3. Participación en otros estudios clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, a excepción de un estudio clínico observacional (no intervencionista) o un período de seguimiento de un estudio intervencionista;
4. Cirugía mayor (a juicio del investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o en el período de recuperación de la cirugía;
5. Recibió terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, como quimioterapia (o dentro de las 6 semanas para la última quimioterapia con nitrosourea o mitomicina), radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia o terapia biológica. Recibió medicina tradicional china o medicina china patentada con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de JS006. La terapia hormonal, como la insulina para la diabetes, la terapia de reemplazo hormonal, etc., es aceptable para enfermedades no relacionadas con tumores. El tratamiento paliativo local (como cirugía local o radioterapia) para lesiones aisladas puede aceptarse sin afectar la evaluación de la eficacia;
6. Pacientes que interrumpieron la inmunoterapia previa debido a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario;
7. Recibió medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, excepto aerosoles nasales de corticosteroides, inhaladores o prednisona sistémica ≤ 10 mg/día o equivalente;
8. Recibió un trasplante alogénico de médula ósea o un trasplante de órgano sólido en el pasado;
9. Pacientes que recibieron vacunación viva atenuada dentro de los 30 días antes de la primera dosis;
10. Pacientes con dos o más tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excepto por malignidad temprana (carcinoma in situ o tumores en estadio I) que se hayan curado, como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas;
11. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) que son sintomáticas, no tratadas o requieren tratamiento continuado (incluidos corticosteroides y fármacos antiepilépticos). Los pacientes que recibieron tratamiento anteriormente pero que estuvieron clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción pueden inscribirse, excluyendo a los pacientes con evidencia de metástasis nueva o expandida y que suspendieron la terapia con esteroides;
12. La toxicidad no se ha resuelto después de una terapia antitumoral previa, lo que significa que no se recupera al nivel inicial, NCI-CTCAE 5.0 Grado 0 a 1 (excepto alopecia, pigmentación) o el nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión. La toxicidad irreversible (como la pérdida de la audición) que razonablemente no se espera que sea agravada por el fármaco del estudio puede inscribirse después de consultar con el monitor médico;
13. Pacientes con trastorno autoinmune en los 2 años anteriores, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico o esclerosis múltiple;
14. Historial de reacciones alérgicas inmediatas, eczema o asma no controlada por corticosteroides tópicos;
15. Historia de inmunodeficiencia primaria;
16. Comorbilidades que no pueden controlarse con el tratamiento concomitante, incluidas, entre otras: infección en curso o activa, fiebre inexplicable > 38,5 °C (el investigador considera que los sujetos con fiebre neoplásica están incluidos), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática ≥ grado 2 según la Clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) < 50%, hipertensión mal controlada con fármacos, angina inestable, arritmia, úlcera péptica activa o gastritis;
17. Antecedentes de tuberculosis activa, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos o pulmonitis de grado ≥ 2;
18. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa (como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa);
19. Pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos;
20. Hepatitis B o C activa. La hepatitis B activa se define como el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) o el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y el nivel de ADN del VHB por encima del límite superior normal en el sitio de estudio; La hepatitis C activa se define como un nivel positivo de anticuerpos contra la hepatitis C y ARN del VHC por encima del límite superior normal en el sitio del estudio;
21. Se pueden incluir pacientes con defectos endocrinos que hayan sido controlados con terapia de reemplazo hormonal, como diabetes tipo I, hipotiroidismo, etc. Los siguientes pacientes deben ser evaluados en cuanto a la afectación de órganos diana y la necesidad de tratamiento sistémico a criterio del investigador, como los pacientes con artritis reumatoide y otras enfermedades articulares concurrentes, síndrome de Sjogren, enfermedad celíaca y psoriasis que han sido controlados con medicación tópica, así como pacientes con pruebas serológicas positivas, p. anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, etc.;
22. El investigador considera que otras condiciones no son adecuadas para el estudio.