L'anticorpo monoclonale anti-TIGIT umanizzato ricombinante (JS006) in monoterapia e in combinazione con Toripalimab in pazienti con tumore avanzato

Criterio di inclusione

1. Comprensione e sottoscrizione volontaria del modulo di consenso informato;
2. Età 18 - 75 anni (inclusi), maschio o femmina;
3. Malignità avanzata patologicamente confermata che ha fallito il trattamento standard o senza trattamento standard disponibile;
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1;
5. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane;
6. Avere almeno una lesione misurabile che soddisfi i criteri RECIST v1.1 o i criteri Lugano 2014;

7. La funzione degli organi vitali soddisfa i seguenti requisiti (nessuna trasfusione di sangue o prodotti sanguigni e nessun fattore stimolante emopoietico e altri farmaci per correggere la conta delle cellule del sangue entro 14 giorni prima dell'esame):

   7-1.Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L; 7-2. Conta piastrinica (PLT) ≥ 90 × 109/L; 7-3. Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; 7-4.Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, o per i pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert, TBIL ≤ 3 × ULN; 7-5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN, o per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN; 7-6.Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min; 7-7. Per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante, rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN; Per i pazienti in terapia anticoagulante (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) è necessaria una dose stabile di farmaci anticoagulanti per almeno 4 settimane senza aggiustamento della dose; intervallo 7-8.QTc calcolato secondo i criteri di Fridericia ≤ 450 ms per i maschi e ≤ 470 ms per le femmine;

8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile i cui partner sono donne in età fertile sono disposti a utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose; Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test HCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e devono essere non in allattamento. Il potenziale fertile è definito come una donna che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica, isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o che non è in postmenopausa (amenorrea ≤ 12 mesi).

Criteri di esclusione

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Allergia nota a toripalimab o agli ingredienti di JS006;
2. Hanno ricevuto in passato un trattamento con anticorpi anti-TIGIT o target correlati CD155, CD112 o CD113;
3. Partecipazione ad altri studi clinici entro 4 settimane prima della prima dose, ad eccezione di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o di un periodo di follow-up di uno studio interventistico;
4. Chirurgia maggiore (a giudizio dello sperimentatore) entro 4 settimane prima della prima dose o nel periodo di recupero dell'intervento chirurgico;
5. Ricevuta terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima della prima dose, come chemioterapia (o entro 6 settimane per l'ultima chemioterapia con nitrosourea o mitomicina), radioterapia, terapia mirata, immunoterapia o terapia biologica. Ha ricevuto medicina tradizionale cinese o medicina brevettata cinese con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose di JS006. La terapia ormonale, come l'insulina per il diabete, la terapia ormonale sostitutiva, ecc., è accettabile per le malattie non correlate al tumore. Il trattamento palliativo locale (come la chirurgia locale o la radioterapia) per lesioni isolate può essere accettato senza influire sulla valutazione dell'efficacia;
6. Pazienti che hanno interrotto l'immunoterapia precedente a causa di reazioni avverse immuno-correlate;
7. Ricevuto farmaci immunosoppressori entro 4 settimane prima della prima dose, ad eccezione di corticosteroidi spray nasali, inalatori o prednisone sistemico ≤ 10 mg/giorno o equivalente;
8. Ha ricevuto in passato un trapianto allogenico di midollo osseo o un trapianto di organi solidi;
9. Pazienti che hanno ricevuto vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima della prima dose;
10. Pazienti con due o più tumori maligni entro 5 anni prima della prima dose, ad eccezione dei tumori maligni precoci (carcinoma in situ o tumori in stadio I) che sono stati curati, come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose;
11. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o che richiedono un trattamento continuato (inclusi corticosteroidi e farmaci antiepilettici). Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto in precedenza il trattamento ma erano clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento, esclusi i pazienti con evidenza di metastasi nuove o estese e terapia steroidea interrotta;
12. La tossicità non si è risolta dopo una precedente terapia antitumorale, il che significa che non si è recuperato al basale, Grado NCI-CTCAE 5.0 da 0 a 1 (eccetto alopecia, pigmentazione) o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione. La tossicità irreversibile (come la perdita dell'udito) che ragionevolmente non dovrebbe essere aggravata dal farmaco in studio può essere arruolata previa consultazione con il monitor medico;
13. Pazienti con malattia autoimmune nei 2 anni precedenti, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico o sclerosi multipla;
14. Storia di reazioni allergiche immediate, eczema o asma non controllati da corticosteroidi topici;
15. Storia di immunodeficienza primaria;
16. Comorbidità che non possono essere controllate dal trattamento concomitante, incluse ma non limitate a: infezione in corso o attiva, febbre inspiegabile > 38,5°C (i soggetti con febbre neoplastica sono considerati inclusi dallo sperimentatore), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica ≥ Grado 2 secondo Classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA), LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) < 50%, ipertensione scarsamente controllata dai farmaci, angina instabile, aritmia, ulcera peptica attiva o gastrite;
17. Storia di tubercolosi attiva, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci o polmonite di grado ≥ 2;
18. Storia di malattia infiammatoria intestinale attiva (come morbo di Crohn o colite ulcerosa);
19. Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivi;
20. Epatite B o C attiva. L'epatite B attiva è definita come anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) o antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e livello di HBV DNA al di sopra del limite superiore della norma nel sito dello studio; L'epatite C attiva è definita come anticorpo anti-epatite C positivo e livello di RNA dell'HCV superiore al limite superiore della norma nel sito dello studio;
21. Possono essere arruolati pazienti con difetti endocrini che sono stati controllati dalla terapia ormonale sostitutiva, come diabete di tipo I, ipotiroidismo, ecc. I seguenti pazienti devono essere valutati per il coinvolgimento dell'organo bersaglio e la necessità di una terapia sistemica a discrezione dello sperimentatore, come pazienti con artrite reumatoide concomitante e altre malattie articolari, sindrome di Sjogren, malattia celiaca e psoriasi che sono stati controllati dopo farmaci topici, così come i pazienti con test sierologici positivi, ad es. anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi antitiroidei, ecc.;
22. Altre condizioni sono considerate non adatte allo studio dallo sperimentatore.