Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-TIGIT (JS006) w monoterapii i w skojarzeniu z toripalimabem u pacjentów z zaawansowanym nowotworem

Kryteria przyjęcia

1. Dobrowolne zrozumienie i podpisanie formularza świadomej zgody;
2. Wiek 18 - 75 lat (włącznie), mężczyzna lub kobieta;
3. Patologicznie potwierdzony zaawansowany nowotwór złośliwy, u których nie powiodło się standardowe leczenie lub brak dostępnego standardowego leczenia;
4. stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1;
5. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni;
6. Posiadanie co najmniej jednej mierzalnej zmiany, która spełnia kryteria RECIST v1.1 lub kryteria Lugano 2014;

7. Czynność ważnych dla życia narządów spełnia następujące wymagania (brak transfuzji krwi i produktów krwiopochodnych oraz czynników hematopoetycznych i innych leków poprawiających morfologię krwi w ciągu 14 dni przed badaniem):

   7-1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/l; 7-2. liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90 × 109/l; 7-3.Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; 7-4.Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × ULN lub u pacjentów z przerzutami do wątroby lub zespołem Gilberta TBIL ≤ 3 × ULN; 7-5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN lub u pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤ 5 × GGN; 7-6. Stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min; 7-7. U pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN; Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) wymagają stałej dawki leków przeciwzakrzepowych przez co najmniej 4 tygodnie bez modyfikacji dawki; 7-8.QTc odstęp obliczony według kryteriów Fridericia ≤ 450 ms dla mężczyzn i ≤ 470 ms dla kobiet;

8. Pacjentki w wieku rozrodczym oraz pacjenci płci męskiej, których partnerzy są kobietami w wieku rozrodczym, wyrażają chęć stosowania skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia badanego leku i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki; Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie mogą być w okresie laktacji. Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako kobietę, która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej, histerektomii i/lub obustronnemu wycięciu jajników lub która nie jest po menopauzie (brak miesiączki ≤ 12 miesięcy).

Kryteria wyłączenia

Pacjenci, którzy spełnili którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z badania:

1. Znana alergia na toripalimab lub składniki JS006;
2. Otrzymali w przeszłości leczenie przeciwciałami anty-TIGIT lub pokrewnymi celami CD155, CD112 lub CD113;
3. Udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem obserwacyjnego (nieinterwencyjnego) badania klinicznego lub okresu obserwacji badania interwencyjnego;
4. Poważny zabieg chirurgiczny (według oceny badacza) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub w okresie rekonwalescencji po zabiegu chirurgicznym;
5. Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, takie jak chemioterapia (lub w ciągu 6 tygodni w przypadku ostatniej chemioterapii nitrozomocznikiem lub mitomycyną), radioterapia, terapia celowana, immunoterapia lub terapia biologiczna. Otrzymał tradycyjną medycynę chińską lub chiński patent ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką JS006. Terapia hormonalna, taka jak insulina na cukrzycę, hormonalna terapia zastępcza itp., jest dopuszczalna w przypadku chorób niezwiązanych z nowotworem. Miejscowe leczenie paliatywne (takie jak chirurgia miejscowa lub radioterapia) izolowanych zmian można zaakceptować bez wpływu na ocenę skuteczności;
6. Pacjenci, którzy przerwali wcześniejszą immunoterapię z powodu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego;
7. Otrzymywał leki immunosupresyjne w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem kortykosteroidów w aerozolu do nosa, inhalatorów lub ogólnoustrojowego prednizonu ≤ 10 mg/dobę lub równoważnego;
8. Otrzymany w przeszłości allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego;
9. Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki;
10. Pacjenci z dwoma lub więcej nowotworami złośliwymi w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem wczesnych nowotworów złośliwych (rak in situ lub guzy w stadium I), które zostały wyleczone, takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry;
11. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które są objawowe, nieleczone lub wymagają dalszego leczenia (w tym kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi). Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, ale byli stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, z wyłączeniem pacjentów z dowodami nowych lub rozszerzonych przerzutów i przerwaną terapią steroidami;
12. Toksyczność nie ustąpiła po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, co oznacza brak powrotu do wartości wyjściowej, stopnia 0 do 1 wg NCI-CTCAE 5.0 (z wyjątkiem łysienia, pigmentacji) lub poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia. Nieodwracalna toksyczność (taka jak utrata słuchu), co do której nie można zasadnie oczekiwać, że zostanie zaostrzona przez badany lek, można zarejestrować po konsultacji z monitorem medycznym;
13. Pacjenci z zaburzeniami autoimmunologicznymi w ciągu ostatnich 2 lat, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy lub stwardnienie rozsiane;
14. Historia natychmiastowych reakcji alergicznych, egzemy lub astmy niekontrolowanych przez miejscowe kortykosteroidy;
15. Historia pierwotnego niedoboru odporności;
16. Choroby współistniejące, których nie można kontrolować za pomocą jednoczesnego leczenia, w tym między innymi: trwające lub czynne zakażenie, niewyjaśniona gorączka > 38,5°C (badacz ocenia, że ​​pacjenci z gorączką nowotworową zostali włączeni), objawowa zastoinowa niewydolność serca ≥ 2. stopnia według Klasyfikacja czynnościowa New York Heart Association (NYHA), LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) < 50%, nadciśnienie słabo kontrolowane lekami, niestabilna dusznica bolesna, arytmia, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka;
17. Czynna gruźlica w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami lub zapalenie płuc ≥ 2. stopnia;
18. Historia czynnej choroby zapalnej jelit (takiej jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego);
19. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV);
20. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) oraz poziom DNA HBV powyżej górnej granicy normy w miejscu badania; Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiuje się jako obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i poziom HCV RNA powyżej górnej granicy normy w miejscu badania;
21. Pacjenci z zaburzeniami endokrynologicznymi, które zostały opanowane hormonalną terapią zastępczą, mogą zostać włączeni do badania, np. cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy itp. Następujących pacjentów należy ocenić pod kątem zajęcia narządów docelowych i potrzeby leczenia ogólnoustrojowego według uznania badacza, takich jak pacjenci ze współistniejącym reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi chorobami stawów, zespołem Sjogrena, celiakią i łuszczycą, które zostały opanowane po miejscowym leczeniu: jak również u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych m.in. przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała przeciwtarczycowe itp.;
22. Inne warunki są uważane przez badacza za nieodpowiednie do badania.