Rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti TIGIT (JS006) v monoterapii a v kombinaci s toripalimabem u pacientů s pokročilým nádorem

Kritéria pro zařazení

1. Porozumění a dobrovolný podpis formuláře informovaného souhlasu;
2. Věk 18 - 75 let (včetně), muž nebo žena;
3. Patologicky potvrzená pokročilá malignita, u kterých selhala standardní léčba nebo není k dispozici žádná standardní léčba;
4. stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
5. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
6. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi, která splňuje kritéria RECIST v1.1 nebo kritéria Lugano 2014;

7. Funkce životně důležitých orgánů splňuje následující požadavky (bez krevních transfuzí nebo krevních produktů a bez hematopoetických stimulačních faktorů a dalších léků ke korekci počtu krvinek do 14 dnů před vyšetřením):

   7-1.Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l; 7-2. počet krevních destiček (PLT) ≥ 90 × 109/l; 7-3. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l; 7-4. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN nebo u pacientů s jaterními metastázami nebo Gilbertovým syndromem TBIL ≤ 3 × ULN; 7-5.Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN, nebo u pacientů s jaterními metastázami, ALT a AST ≤ 5 × ULN; 7-6. Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 50 ml/min; 7-7.U pacientů, kteří nedostávají antikoagulační léčbu, mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN; U pacientů léčených antikoagulační terapií (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) je vyžadována stabilní dávka antikoagulačních léků po dobu nejméně 4 týdnů bez úpravy dávky; 7-8.QTc interval vypočtený podle Fridericiových kritérií ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy;

8. Pacientky ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví, jejichž partnery jsou ženy ve fertilním věku, jsou ochotni používat účinná antikoncepční opatření během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce; Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní sérový HCG test do 7 dnů před zařazením do studie a musí být nekojící. Ve fertilním věku je definována žena, která neprodělala chirurgickou sterilizaci, hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo která není postmenopauzální (amenorea ≤ 12 měsíců).

Kritéria vyloučení

Pacienti, kteří splnili kterékoli z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Známá alergie na toripalimab nebo složky JS006;
2. v minulosti jste podstoupili léčbu protilátkami anti-TIGIT nebo souvisejícími cílovými CD155, CD112 nebo CD113;
3. Účast na jiných klinických studiích během 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou pozorovací (neintervenční) klinické studie nebo období sledování intervenční studie;
4. Velký chirurgický zákrok (podle posouzení zkoušejícího) během 4 týdnů před první dávkou nebo v období rekonvalescence po operaci;
5. Podstoupila systémová protinádorová léčba do 4 týdnů před první dávkou, jako je chemoterapie (nebo do 6 týdnů u poslední chemoterapie nitrosomočovinou nebo mitomycinem), radioterapie, cílená léčba, imunoterapie nebo biologická léčba. Obdržel tradiční čínskou medicínu nebo čínskou patentovou medicínu s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první dávkou JS006. Hormonální terapie, jako je inzulín pro diabetes, hormonální substituční terapie atd., je přijatelná pro nenádorová onemocnění. Lokální paliativní léčba (jako je lokální chirurgie nebo radioterapie) u izolovaných lézí může být přijata bez ovlivnění hodnocení účinnosti;
6. Pacienti, kteří přerušili předchozí imunoterapii kvůli imunitně podmíněným nežádoucím reakcím;
7. Přijaté imunosupresivní léky během 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou kortikosteroidního nosního spreje, inhalátorů nebo systémového prednisonu ≤ 10 mg/den nebo ekvivalentu;
8. v minulosti přijatá alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů;
9. Pacienti, kteří dostali živou atenuovanou vakcinaci do 30 dnů před první dávkou;
10. Pacienti se dvěma nebo více malignitami během 5 let před první dávkou, s výjimkou časných malignit (carcinoma in situ nebo tumorů stadia I), které byly vyléčeny, jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže;
11. Přítomnost metastáz do centrálního nervového systému (CNS), které jsou symptomatické, neléčené nebo vyžadují pokračující léčbu (včetně kortikosteroidů a antiepileptik). Mohou být zařazeni pacienti, kteří dříve dostávali léčbu, ale byli klinicky stabilní alespoň 4 týdny před zařazením, s výjimkou pacientů s prokázanou novou nebo rozšířenou metastázou a přerušenou steroidní léčbou;
12. Toxicita neustoupila po předchozí protinádorové léčbě, což znamená, že se neobnoví na výchozí hodnotu, NCI-CTCAE 5,0 stupeň 0 až 1 (kromě alopecie, pigmentace) nebo na úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení. Ireverzibilní toxicitu (jako je ztráta sluchu), u níž se neočekává, že by ji zkoumaný lék zhoršil, lze zapsat po konzultaci s lékařem;
13. Pacienti s autoimunitní poruchou během předchozích 2 let, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes nebo roztroušené sklerózy;
14. Anamnéza okamžitých alergických reakcí, ekzému nebo astmatu nekontrolovaného lokálními kortikosteroidy;
15. Historie primární imunodeficience;
16. Komorbidity, které nelze kontrolovat současnou léčbou, včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce, nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C (subjekty s neoplastickou horečkou jsou podle zkoušejícího zahrnuty), symptomatické městnavé srdeční selhání ≥ 2. stupně podle Funkční klasifikace podle New York Heart Association (NYHA), LVEF (ejekční frakce levé komory) < 50 %, hypertenze špatně kontrolovaná léky, nestabilní angina pectoris, arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida;
17. Anamnéza aktivní tuberkulózy, intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky nebo pulmonitidy ≥ 2. stupně;
18. Anamnéza aktivního zánětlivého onemocnění střev (jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida);
19. Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV);
20. Aktivní hepatitida B nebo C. Aktivní hepatitida B je definována jako pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) nebo povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a hladina HBV DNA nad horní hranicí normálu v místě studie; Aktivní hepatitida C je definována jako pozitivní hladina protilátek proti hepatitidě C a hladina HCV RNA nad horní hranicí normálu v místě studie;
21. Mohou být zařazeni pacienti s endokrinními defekty, které byly kontrolovány hormonální substituční terapií, jako je diabetes I. typu, hypotyreóza atd. Následující pacienti by měli být podle uvážení zkoušejícího vyšetřeni z hlediska postižení cílových orgánů a potřeby systémové terapie, jako jsou pacienti se současnou revmatoidní artritidou a jinými onemocněními kloubů, Sjogrenovým syndromem, celiakií a psoriázou, které byly kontrolovány po lokální léčbě, stejně jako pacienti s pozitivními sérologickými testy, např. antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze atd.;
22. Jiné podmínky považuje zkoušející za nevhodné pro studii.