Het recombinant gehumaniseerde monoklonale antilichaam tegen TIGIT (JS006) als monotherapie en in combinatie met toripalimab bij patiënten met gevorderde tumor

Inclusiecriteria

1. Begrip en ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier vrijwillig;
2. Leeftijd 18 - 75 jaar (inclusief), man of vrouw;
3. Pathologisch bevestigde gevorderde maligniteit waarbij de standaardbehandeling niet heeft gefaald of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is;
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1;
5. Verwachte overleving ≥ 12 weken;
6. Ten minste één meetbare laesie hebben die voldoet aan de criteria van RECIST v1.1 of de criteria van Lugano 2014;

7. De functie van vitale organen voldoet aan de volgende eisen (geen bloedtransfusie of bloedproducten en geen hematopoëtische stimulerende factoren en andere bloedcorrigerende geneesmiddelen binnen 14 dagen voor het onderzoek):

   7-1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/L; 7-2. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 90 × 109/L; 7-3.Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L; 7-4. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, of voor patiënten met levermetastasen of het syndroom van Gilbert, TBIL ≤ 3 × ULN; 7-5.Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN, of voor patiënten met levermetastasen, ALT en AST ≤ 5 × ULN; 7-6.Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN, of berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) ≥ 50 ml/min; 7-7. Voor patiënten die geen anticoagulantia krijgen, internationale genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN; Voor patiënten die antistollingstherapie krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) die gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis antistollingsmiddelen nodig hebben zonder dosisaanpassing; 7-8.QTc-interval berekend volgens Fridericia's criteria ≤ 450 ms voor mannen en ≤ 470 ms voor vrouwen;

8. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten van wie de partner vrouwen zijn die zwanger kunnen worden, zijn bereid effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis; Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voor deelname aan de studie een negatieve serum-HCG-test hebben en mogen geen borstvoeding geven. De vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als een vrouw die geen chirurgische sterilisatie, hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is (amenorroe ≤ 12 maanden).

Uitsluitingscriteria

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldeden, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Bekend allergisch voor toripalimab of ingrediënten van JS006;
2. In het verleden een behandeling met anti-TIGIT of gerelateerde doelwitten CD155, CD112 of CD113 hebben ondergaan;
3. Deelname aan andere klinische studies binnen 4 weken voor de eerste dosis, met uitzondering van een observationele (niet-interventionele) klinische studie of follow-upperiode van een interventionele studie;
4. Grote operatie (naar het oordeel van de onderzoeker) binnen 4 weken vóór de eerste dosis of tijdens de herstelperiode van de operatie;
5. Systemische antitumortherapie ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis, zoals chemotherapie (of binnen 6 weken voor de laatste chemotherapie met nitrosoureum of mitomycine), radiotherapie, gerichte therapie, immunotherapie of biologische therapie. Traditionele Chinese geneeskunde of Chinese patentgeneeskunde met antitumorindicaties ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste dosis JS006. Hormoontherapie, zoals insuline voor diabetes, hormoonvervangende therapie, enz., is acceptabel voor niet-tumorgerelateerde ziekten. Lokale palliatieve behandeling (zoals lokale chirurgie of radiotherapie) voor geïsoleerde laesies kan worden aanvaard zonder de evaluatie van de werkzaamheid te beïnvloeden;
6. Patiënten die eerdere immunotherapie hebben stopgezet vanwege immuungerelateerde bijwerkingen;
7. Immunosuppressiva ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis, behalve corticosteroïd-neusspray, inhalatoren of systemische prednison ≤ 10 mg/dag of equivalent;
8. In het verleden een allogene beenmergtransplantatie of solide-orgaantransplantatie hebben ondergaan;
9. Patiënten die binnen 30 dagen vóór de eerste dosis levend verzwakte vaccinatie kregen;
10. Patiënten met twee of meer maligniteiten binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, met uitzondering van vroege maligniteiten (carcinoma in situ of stadium I tumoren) die zijn genezen, zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker;
11. Aanwezigheid van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die symptomatisch zijn, onbehandeld zijn of voortgezette behandeling vereisen (inclusief corticosteroïden en anti-epileptica). Patiënten die eerder een behandeling hebben ondergaan, maar klinisch stabiel waren gedurende ten minste 4 weken voordat ze zich inschreven, kunnen worden ingeschreven, met uitzondering van patiënten met bewijs van nieuwe of uitgebreide metastase en stopgezette behandeling met corticosteroïden;
12. De toxiciteit is niet verdwenen na eerdere antitumortherapie, wat betekent niet herstellen tot de uitgangswaarde, NCI-CTCAE 5.0 Graad 0 tot 1 (behalve alopecia, pigmentatie) of het niveau gespecificeerd in de opname-/uitsluitingscriteria. Onomkeerbare toxiciteit (zoals gehoorverlies) waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat deze door het onderzoeksgeneesmiddel wordt verergerd, kan worden geregistreerd na overleg met de medische monitor;
13. Patiënten met een auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus of multiple sclerose;
14. Geschiedenis van onmiddellijke allergische reacties, eczeem of astma die niet onder controle zijn met lokale corticosteroïden;
15. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie;
16. Comorbiditeiten die niet onder controle kunnen worden gebracht door gelijktijdige behandeling, inclusief maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie, onverklaarde koorts > 38,5 °C (proefpersonen met neoplastische koorts worden door de onderzoeker geacht te zijn geïncludeerd), symptomatisch congestief hartfalen ≥ Graad 2 volgens Functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA), LVEF (linkerventrikel-ejectiefractie) < 50%, hypertensie slecht onder controle gehouden door medicijnen, onstabiele angina, aritmie, actieve maagzweer of gastritis;
17. Voorgeschiedenis van actieve tuberculose, door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte of ≥ graad 2 pulmonitis;
18. Geschiedenis van actieve inflammatoire darmziekte (zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa);
19. Patiënten met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief;
20. Actieve hepatitis B of C. Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) of hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief, en HBV DNA-niveau boven de bovengrens van normaal op de onderzoekslocatie; Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd als positief hepatitis C-antilichaam en HCV RNA-niveau boven de bovengrens van normaal op de onderzoekslocatie;
21. Patiënten met endocriene defecten die onder controle zijn gebracht door hormoonvervangende therapie kunnen worden ingeschreven, zoals diabetes type I, hypothyreoïdie, enz. De volgende patiënten moeten worden beoordeeld op betrokkenheid van doelorganen en de noodzaak van systemische therapie naar goeddunken van de onderzoeker, zoals patiënten met gelijktijdige reumatoïde artritis en andere gewrichtsaandoeningen, het syndroom van Sjögren, coeliakie en psoriasis die onder controle zijn gebracht met lokale medicatie, evenals patiënten met positieve serologische tests, b.v. antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen, enz.;
22. Andere omstandigheden worden door de onderzoeker niet geschikt geacht voor het onderzoek.