Anticorpo monoclonal anti-TIGIT humanizado recombinante (JS006) em monoterapia e em combinação com toripalimabe em pacientes com tumor avançado

Critério de inclusão

1. Compreensão e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido voluntariamente;
2. Idade 18 - 75 anos (inclusive), masculino ou feminino;
3. Malignidade avançada patologicamente confirmada que falhou no tratamento padrão ou sem tratamento padrão disponível;
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
5. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas;
6. Ter pelo menos uma lesão mensurável que atenda aos critérios RECIST v1.1 ou Lugano 2014;

7. A função dos órgãos vitais atende aos seguintes requisitos (sem transfusão de sangue ou hemoderivados e sem fatores estimulantes hematopoiéticos e outras drogas para corrigir a contagem de células sanguíneas dentro de 14 dias antes do exame):

   7-1.Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L; 7-2. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L; 7-3.Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; 7-4. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, ou para pacientes com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 3 × LSN; 7-5.Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN, ou para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5 × LSN; 7-6. Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min; 7-7.Para pacientes que não recebem terapia anticoagulante, relação normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN; Para pacientes recebendo terapia anticoagulante (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina), é necessária uma dose estável de drogas anticoagulantes por pelo menos 4 semanas sem ajuste de dose; intervalo 7-8.QTc calculado de acordo com os critérios de Fridericia ≤ 450 ms para homens e ≤ 470 ms para mulheres;

8. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino cujos parceiros são mulheres com potencial para engravidar estão dispostos a usar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose; Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de HCG sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo e não devem ser lactantes. O potencial para engravidar é definido como uma mulher que não foi submetida a esterilização cirúrgica, histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou que não está na pós-menopausa (amenorreia ≤ 12 meses).

Critério de exclusão

Serão excluídos do estudo os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Alérgico conhecido a toripalimab ou ingredientes de JS006;
2. Recebeu tratamento com anticorpos anti-TIGIT ou alvos relacionados CD155, CD112 ou CD113 no passado;
3. Participação em outros estudos clínicos dentro de 4 semanas antes da primeira dose, exceto para um estudo clínico observacional (não intervencional) ou período de acompanhamento de um estudo intervencional;
4. Grande cirurgia (conforme julgado pelo investigador) dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou no período de recuperação da cirurgia;
5. Recebeu terapia antitumoral sistêmica dentro de 4 semanas antes da primeira dose, como quimioterapia (ou dentro de 6 semanas para a última quimioterapia com nitrosourea ou mitomicina), radioterapia, terapia direcionada, imunoterapia ou terapia biológica. Recebeu medicina tradicional chinesa ou medicina patenteada chinesa com indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes da primeira dose de JS006. A terapia hormonal, como insulina para diabetes, terapia de reposição hormonal, etc., é aceitável para doenças não relacionadas a tumores. O tratamento paliativo local (como cirurgia local ou radioterapia) para lesões isoladas pode ser aceito sem afetar a avaliação da eficácia;
6. Pacientes que descontinuaram a imunoterapia anterior devido a reações adversas relacionadas ao sistema imunológico;
7. Recebeu medicamentos imunossupressores dentro de 4 semanas antes da primeira dose, exceto spray nasal de corticosteroide, inaladores ou prednisona sistêmica ≤ 10 mg/dia ou equivalente;
8. Recebeu transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido no passado;
9. Pacientes que receberam vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose;
10. Pacientes com duas ou mais malignidades dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto malignidade inicial (carcinoma in situ ou tumores estágio I) que foram curados, como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas;
11. Presença de metástases do sistema nervoso central (SNC) sintomáticas, não tratadas ou que requerem tratamento contínuo (incluindo corticosteroides e drogas antiepilépticas). Os pacientes que receberam tratamento anteriormente, mas estavam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da inscrição, podem ser inscritos, excluindo pacientes com evidência de metástases novas ou expandidas e terapia com esteroides descontinuada;
12. A toxicidade não foi resolvida após terapia antitumoral anterior, o que significa que não recuperou a linha de base, NCI-CTCAE 5.0 Grau 0 a 1 (exceto alopecia, pigmentação) ou o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão. Toxicidade irreversível (como perda auditiva) que não se espera que seja agravada pelo medicamento do estudo pode ser registrada após consulta com o monitor médico;
13. Pacientes com doença autoimune nos últimos 2 anos, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico ou esclerose múltipla;
14. História de reações alérgicas imediatas, eczema ou asma não controlada por corticosteróides tópicos;
15. História de imunodeficiência primária;
16. Comorbidades que não podem ser controladas por tratamento concomitante, incluindo, mas não se limitando a: infecção contínua ou ativa, febre inexplicada > 38,5°C (indivíduos com febre neoplásica são considerados incluídos pelo investigador), insuficiência cardíaca congestiva sintomática ≥ Grau 2 de acordo com classificação funcional da New York Heart Association (NYHA), FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) < 50%, hipertensão mal controlada por medicamentos, angina instável, arritmia, úlcera péptica ativa ou gastrite;
17. História de tuberculose ativa, doença pulmonar intersticial induzida por drogas ou ≥ grau 2 de pneumonite;
18. Histórico de doença inflamatória intestinal ativa (como doença de Crohn ou colite ulcerativa);
19. Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos;
20. Hepatite B ou C ativa. Hepatite B ativa é definida como anticorpo central da hepatite B (HBcAb) ou antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e nível de DNA do HBV acima do limite superior do normal no local do estudo; Hepatite C ativa é definida como anticorpo positivo para hepatite C e nível de RNA do VHC acima do limite superior do normal no local do estudo;
21. Podem ser inscritos pacientes com defeitos endócrinos controlados por terapia de reposição hormonal, como diabetes tipo I, hipotireoidismo, etc. Os seguintes pacientes devem ser avaliados quanto ao envolvimento de órgãos-alvo e à necessidade de terapia sistêmica a critério do investigador, como pacientes com artrite reumatóide concomitante e outras doenças articulares, síndrome de Sjogren, doença celíaca e psoríase que foram controladas após medicação tópica, bem como pacientes com testes sorológicos positivos, por ex. anticorpos antinucleares (ANA), anticorpos antitireoidianos, etc.;
22. Outras condições são consideradas não adequadas para o estudo pelo investigador.