SGT-53, карбоплатин и пембролизумаб для лечения метастатического тройного негативного воспалительного рака молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы с клиническим диагнозом IBC.

  • Диагноз IBC основывается на текущей или предыдущей клинической оценке, демонстрирующей воспалительные изменения в пораженной молочной железе. Следует отметить патологические признаки кожной лимфатической инвазии, но это не обязательно для постановки диагноза. Диагноз IBC определяется:

    • Быстрое появление эритемы молочной железы, отека и/или цвета «оранжевого цвета» и/или теплая грудь с пальпируемым образованием или без него
    • Длительность анамнеза не более полугода
    • Эритема, занимающая не менее одной трети груди
• Тройная негативная метастатическая опухоль, негативная по гормональному рецептору и негативная по HER2 в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) от 2018 г.
• Пациенты должны иметь заболевание IV стадии M1, поддающееся измерению или оценке, как определено RECIST v1.1, или опухоли, не поддающиеся измерению.
• Опухоли пациента должны экспрессировать PD-L1 с комбинированным положительным баллом >= 10, как определено иммуногистохимическим анализом PD-L1 (IHC) 22C3 pharmDx.

• Пациенты должны иметь прогрессирование >= 1 предшествующей системной терапии по поводу метастатического заболевания (предыдущая терапия включает стандартную неоадъювантную химиотерапию антрациклином и таксаном)

  • Примечание. Перед началом исследуемого лечения требуется 28-дневный период вымывания для предыдущей терапии.
• Возраст пациентов должен быть >= 18 лет
• Пациенты должны иметь статус эффективности 0-1 Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) при регистрации.
• Лейкоциты >= 2000/мкл (в течение 14 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 14 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней до регистрации)

• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки) (в течение 14 дней до регистрации)

  • Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (в течение 14 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная пировиноградная глутаминовая трансаминаза [SPGT]) = < 2,5 X ULN (в течение 14 дней до регистрации)

• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или CrCl) >= 60 мл/мин/1,73 m^2 (за 14 дней до регистрации)

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 14 дней до постановка на учет)

• Женщины детородного возраста (FOCBP) и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 5 периодов полувыведения (130 дней) после завершения терапии. Если пациентка забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
    • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)

• FOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до регистрации на исследование.

  • Примечание. Сначала будет использоваться тест мочи на беременность, а затем тест сыворотки, если требуется подтверждение.
  • Примечание. Если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации в исследовании.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не восстановились до =< степени 1 от нежелательных явлений химиотерапии, лучевой терапии, хирургического вмешательства или экспериментальных методов лечения до включения в исследование, не имеют права на участие. Периферическая невропатия, должно быть, восстановилась до =< степени 2.

  • Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, одновременно получающие какие-либо другие исследуемые агенты, не имеют права.
• Пациенты, которые прошли предыдущую лучевую терапию в течение 14 дней после регистрации, не имеют права. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).

• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого агента или использовали исследуемое устройство в течение 5 периодов полувыведения или 14 дней (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата, не подходят.

  • Примечание. Участники, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло >= 14 дней после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции или тяжелая гиперчувствительность, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу пембролизумабу, карбоплатину или SGT-53, не подходят.
• Пациенты, которые ранее подвергались воздействию соединений, сходных по химическому или биологическому составу с пембролизумабом (антитела к PD-1, PD-L1, PD-L2) или с агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX-40, CD137) в условиях метастазирования не подходят. Пожалуйста, свяжитесь с главным исследователем для конкретных вопросов или взаимодействий

• Пациентам с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе (в течение 2 лет), которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая длительное длительное системное лечение кортикостероидами (определяемое как применение кортикостероидов продолжительностью один месяц или более), имеющий право. К ним относятся, помимо прочего, пациенты с историей:

  • Иммунозависимое неврологическое заболевание
  • Рассеянный склероз
  • Аутоиммунная (демиелинизирующая) невропатия
  • Синдром Гийена-Барре
  • Миастения гравис
  • Системное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка (СКВ)
  • Заболевания соединительной ткани
  • склеродермия
  • Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)
  • Крона
  • Язвенный колит
  • Пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН) в анамнезе
  • Синдром Стивенса-Джонсона
  • Антифосфолипидный синдром
  • ПРИМЕЧАНИЕ. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.

• Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Ингаляционные стероиды и заместительные стероиды в дозах > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Короткий (менее 3 недель) курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастный краситель) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном) разрешен.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

  • Артериальная гипертензия, не контролируемая лекарствами
  • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Аритмия сердца
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования.

• FOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до регистрации, не имеет права. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.
• Женщины-пациенты, которые кормят грудью, не имеют права

• Пациенты с известной дополнительной злокачественной опухолью, которая прогрессирует или требовала активного лечения в течение последних 2 лет.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. В исследование допускаются следующие предшествующие злокачественные новообразования: адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, адекватно пролеченный рак I или II стадии, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии, или любой другой рак, от которого пациент был свободен от болезни в течение по крайней мере трех лет
• Пациенты с известными активными метастазами в ЦНС и/или карциноматозным менингитом не подходят. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 28 дней при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата

• Пациенты с известной историей гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известным активным вирусом гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты [РНК] [качественный] вируса гепатита С)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Пациенты с известной историей положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) не имеют права.
• Пациенты с известной историей активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis) не имеют права.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 130 дней после последней дозы пробного лечения.

• Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину =< 30 дней до регистрации, не подходят.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются