SGT-53, carboplatino e pembrolizumab per il trattamento del carcinoma mammario infiammatorio triplo negativo metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma mammario con una diagnosi clinica di IBC

  • La diagnosi di IBC si basa sulla valutazione clinica attuale o precedente che dimostra i cambiamenti infiammatori nel seno interessato. L'evidenza patologica di invasione dermico-linfatica deve essere annotata ma non è richiesta per la diagnosi. Diagnosi di IBC definita da:

    • Rapida insorgenza di eritema mammario, edema e/o peau d'orange e/o seno caldo, con o senza una massa palpabile sottostante
    • Durata della storia non più di sei mesi
    • Eritema che occupa almeno un terzo del seno
• Tumore metastatico triplo negativo, negativo per il recettore ormonale e negativo per HER2 come definito dalle linee guida 2018 dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ College of American Pathologists (CAP)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile in stadio IV M1 come definito da RECIST v1.1 o tumori non misurabili
• I tumori del paziente devono esprimere PD-L1 con un punteggio positivo combinato >= 10 come determinato dal test PD-L1 Immunohistochemistry (IHC) 22C3 pharmDx

• I pazienti devono essere progrediti con >= 1 precedente terapia sistemica per malattia metastatica (le terapie precedenti includono la chemioterapia neoadiuvante standard con antraciclina e taxano)

  • Nota: è necessario un periodo di wash-out di 28 giorni per la terapia precedente prima di iniziare il trattamento in studio
• I pazienti devono avere un'età >= 18 anni
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 al momento della registrazione
• Leucociti >= 2.000/mcL (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 100.000/mcl (entro 14 giorni prima della registrazione)

• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione) (entro 14 giorni prima della registrazione)

  • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero piruvico transaminasi glutammica [SPGT]) = < 2,5 X ULN (entro 14 giorni prima della registrazione)

• Creatinina =< 1,5 x ULN O clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o CrCl) >= 60 mL/min/1,73 m^2 (entro 14 giorni prima della registrazione)

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 14 giorni prima registrazione)

• Le donne in età fertile (FOCBP) e i maschi devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 emivite (130 giorni) dopo il completamento della terapia. Se una paziente rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

  • NOTA: Un FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
    • Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)

• FOCBP deve avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima della registrazione allo studio

  • Nota: il test di gravidanza sulle urine verrà utilizzato per primo e poi il test del siero se è necessaria la conferma
  • Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti che non si sono ripresi a =<grado 1 da eventi avversi da chemioterapia, radioterapia, chirurgia o terapie sperimentali prima di entrare nello studio non sono ammissibili. La neuropatia periferica deve essere guarita a =< grado 2

  • Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio
• I pazienti che ricevono contemporaneamente altri agenti sperimentali non sono idonei
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia entro 14 giorni dalla registrazione non sono idonei. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC)

• I pazienti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 5 emivite o 14 giorni (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose del trattamento in studio non sono idonei

  • Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose del precedente agente sperimentale
• I pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche o grave ipersensibilità attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab, carboplatino o SGT-53 non sono idonei
• Pazienti che hanno avuto una precedente esposizione a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab (anticorpi contro PD-1, PD-L1, PD-L2) o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137) nel setting metastatico non sono ammissibili. Si prega di contattare il ricercatore principale per domande o interazioni specifiche

• I pazienti con malattia autoimmune attiva o storia (entro 2 anni) di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici cronici prolungati (definiti come uso di corticosteroidi della durata di un mese o superiore), non sono idoneo. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di:

  • Malattia neurologica correlata al sistema immunitario
  • Sclerosi multipla
  • Neuropatia autoimmune (demielinizzante).
  • Sindrome di Guillain Barre
  • Miastenia grave
  • Malattia autoimmune sistemica come il lupus eritematoso sistemico (LES)
  • Malattie del tessuto connettivo
  • Sclerodermia
  • Malattia infiammatoria intestinale (IBD)
  • di Crohn
  • Colite ulcerosa
  • Pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN)
  • Sindrome di Stevens-Johnson
  • Sindrome da antifosfolipidi
  • NOTA: soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati a iscriversi

• Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio

  • NOTA: Gli steroidi per via inalatoria e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. È consentito un breve ciclo (meno di 3 settimane) di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto)

• I pazienti che hanno una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a uno dei seguenti, non sono ammissibili:

  • Ipertensione che non è controllata dai farmaci
  • Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga interferirebbe con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio

• Un FOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della registrazione non è idoneo. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

  • NOTA: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, è necessario eseguire un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio
• Le pazienti di sesso femminile che allattano non sono idonee

• Pazienti che hanno un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni

  • NOTA: I seguenti tumori maligni precedenti sono ammessi allo studio: cancro della pelle basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, cancro cervicale in situ, cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione, o qualsiasi altro cancro da cui il il paziente è libero da malattia da almeno tre anni
• I pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa non sono eleggibili. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 28 giorni mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

• Pazienti con una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come acido ribonucleico HCV [RNA] [qualitativo] rilevato) infezione

  • NOTA: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• I pazienti con una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) non sono ammissibili
• I pazienti con una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis) non sono ammissibili
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 130 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale

• I pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato = < 30 giorni prima della registrazione non sono idonei

  • NOTA: Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini influenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti