Безопасность и иммуногенность вакцины против малярии R21/MatrixM у здоровых взрослых тайцев (R21/Matrix-M)
Рандомизированное открытое одноцентровое исследование фазы 2 вакцины против малярии R21/Matrix-M для оценки безопасности и иммуногенности вакцины у взрослых в Таиланде
Малярия остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире. Plasmodium falciparum является сложным патогеном с многочисленными механизмами уклонения от иммунного ответа, что усложнило разработку безопасных и защитных вакцин. Сохраняется острая необходимость в выявлении и разработке более защитных и более доступных вакцин-кандидатов, которые могли бы достичь поставленной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) цели эффективности 75% против клинической малярии.
R21 — это новая преэритроцитарная вакцина-кандидат против малярии. R21 включает поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), слитый с С-концом и центральными повторами циркумспорозоитного белка P. falciparum (CSP), которые самоорганизуются в вирусоподобные частицы в дрожжах. В R21 отсутствует обнаруженный избыток HBsAg, и он содержит только фрагменты слитых белков.
R21/MatrixM (MM) имел благоприятный профиль безопасности и хорошо переносился. Большинство нежелательных явлений были легкими, наиболее частым из них была лихорадка. Ни одно из серьезных побочных явлений не было связано с вакциной. Через год эффективность вакцины оставалась высокой и составляла 77%. Участники, вакцинированные R21/MM, показали высокие титры малярийно-специфических антител против Asn-Ala-Asn-Pro (NANP) через 28 дней после третьей вакцинации, которые почти удвоились при более высокой дозе адъюванта. Титры уменьшались, но повышались до уровней, сходных с пиковыми титрами, после первой серии вакцинаций после введения четвертой дозы через год.
В настоящее время нет данных по безопасности и иммуногенности использования R21/MatrixM в азиатских популяциях. Это испытание позволит получить необходимые данные для использования этой вакцины в Азии. Для интеграции с текущими мероприятиями по целевой ликвидации малярии (TME), которые предусматривают массовое введение лекарств в месяцы M0, M1 и M2, было бы наиболее эффективно и практично предоставлять вакцину через те же интервалы.
Резюме: исследователи предлагают провести исследование безопасности и иммуногенности R21/MatrixM на взрослых тайцах. Основные цели этого исследования: 1) оценить безопасность и иммуногенность R21/MatrixM у взрослых тайцев 2) подтвердить, что совместное введение противомалярийных препаратов с противомалярийной вакциной R21/MatrixM не снижает иммуногенность вакцины и 3 ) оценить абсорбцию и фармакокинетику противомалярийных препаратов пиперахина и однократной низкой дозы примахина (SLDPQ) при совместном применении с R21/MatrixM.
Это рандомизированное открытое одноцентровое исследование фазы 2. Будут набраны 120 здоровых небеременных взрослых тайцев в возрасте от 18 до 55 лет включительно.
Каждый участник будет рандомизирован в одну из следующих групп исследования в соотношении 5:5:2 следующим образом:
- R21/MatrixM + дигидроартимизинин (DHA)-пиперахин (PIP) + примахин (PQ) (группа 1, n = 50) получат R21/MatrixM + 3 дозы DHA-PIP+PQ в месяц 0, месяц 1 и месяц 2.
- Только R21/MatrixM (группа 2, n=50) будут получать стандартную дозу R21/MatrixM в месяц 0, месяц 1 и месяц 2.
- Только DHA-PIP+PQ (группа 3, n=20) получат 3 дозы DHA-PIP+PQ в месяц 0, месяц 1 и месяц 2.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это рандомизированное открытое одноцентровое исследование фазы 2.
Скрининг и оценка приемлемости (скрининговый визит) Все потенциальные добровольцы пройдут скрининговый визит, который может состояться не позднее, чем за 30 дней до зачисления. Как только информированное согласие будет дано, номер проверки будет присвоен в последовательном порядке. Проверочные номера будут выдаваться последовательно (например, Р21-001, Р21-002, Р21-003, …)
Включение, исходная оценка, назначение схемы и первая вакцинация (посещение в 0-й месяц/день 0; посещение на исходном уровне) Перед включением в исследование будут проверены все критерии включения и исключения. Будет проведен физический осмотр. Любые новые медицинские проблемы или симптомы, которые возникли, будут оценены. Кровь будет собрана для базового тестирования P. falciparum, гемоглобина и биохимии. Участников с паразитемией или анемией будут лечить в соответствии с национальными рекомендациями. Кровь будет собираться и храниться для измерения антител против циркумспорозоита P. falciparum (антитела против циркумспорозоита) до отправки в референс-лабораторию. Моча будет собираться у женщин детородного возраста для немедленного теста на беременность.
Зачисление, исходная оценка, назначение схемы и первая вакцинация (посещение в 0-й месяц/день 0; посещение на исходном уровне)
Все критерии включения и исключения будут проверены до включения в исследование. Будет проведен физический осмотр. Любые новые медицинские проблемы или симптомы, которые возникли, будут оценены. Кровь будет собрана для базового тестирования P. falciparum, гемоглобина и биохимии. Кровь будет собираться и храниться для измерения антител против циркумспорозоита P. falciparum (антитела против циркумспорозоита) до отправки в референс-лабораторию. Моча будет собираться у женщин детородного возраста для немедленного теста на беременность.
Если все критерии включения соблюдены и ни один из критериев исключения не применяется, пациент будет включен в исследование и заполнена форма истории болезни (CRF), специфичная для каждого участника. Распределение схем и введение вакцины (вакцин) будет осуществляться в День 0. Списки рандомизации будут подготовлены Отделом исследований тропической медицины Махидол-Оксфорд (MORU).
Рандомизированные числа будут генерироваться блоками для 3 групп исследования в соотношении 5:5:2 следующим образом:
- R21/MatrixM + DHA-PIP+PQ (группа 1)
- Только R21/MatrixM (группа 2)
- Только DHA-PIP+PQ (группа 3)
Участникам исследования будет присвоен следующий доступный номер рандомизации в списке, и, таким образом, они будут случайным образом распределены в группу 1, 2 или 3. Это открытое исследование. Участники и клинические исследователи не будут слепы к распределению по группам.
Затем субъектов вакцинируют внутримышечной (в/м) инъекцией иглы в дельтовидную область руки. Субъекты в группах 1 и 3 также получат противомалярийные препараты.
Участники исследования будут находиться под пристальным наблюдением в течение не менее 30 минут после введения каждой исследуемой вакцины, при этом в случае анафилактической реакции будет доступно соответствующее лечение.
Последующие визиты для вакцинации (месяц 1/день 0 и месяц 2/день 0)
Будет проведен физический осмотр. Любые новые медицинские проблемы или симптомы, которые возникли, будут оценены. Будет взята кровь для тестирования на P. falciparum. Участников с паразитемией или анемией будут лечить в соответствии с национальными рекомендациями. Кровь будет собираться и храниться для измерения антител против циркумспорозоита P. falciparum (анти-циркумспорозоита) до отправки в референс-лабораторию. Моча будет собираться у женщин детородного возраста для немедленного теста на беременность.
Перед вакцинацией будет проверено текущее соответствие добровольца требованиям. Все участники будут посещать клинику для вакцинации, за ними будут внимательно наблюдать в течение не менее 30 минут после введения каждой исследуемой вакцины.
Последующие оценки
Последующие оценки (посещения, не связанные с вакцинацией) будут проводиться через 3 и 6 месяцев после первой вакцинации.
Анализы крови
Кровь будет взята в моменты времени, указанные в расписании процедур, и будут выполнены следующие лабораторные анализы:
На скрининге:
- Гематология: гемоглобин (Hb), лейкоциты (лейкоциты [WBC]) и тромбоциты (PLT).
- Биохимия: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и креатинин (КРЕА).
- Диагностическая серология: HBsAg, антитела к ВГС, антитела к ВИЧ (консультация будет дана перед тестированием крови на эти передающиеся через кровь вирусы)
- P. falciparum тестирование
В M0, D0: тестирование на P. falciparum, гематология: Hb, лейкоциты, PLT, биохимия: АЛТ, АСТ, CREA, антитела против циркумспорозоита; Фармакокинетика (уровни пиперахина и примахина будут оцениваться, если потребуются дополнительные данные) На M0, D1: Фармакокинетика (уровни пиперахина и примахина) На M0, D2: Фармакокинетика (уровни пиперахина) На M0, D7: Гематология: Hb, WBC , ПЛТ; Биохимия: АЛТ, АСТ, КРЕА; Фармакокинетика (уровни препарата пиперахин) В M1, D0: тестирование P. falciparum, антитело против циркумспорозоита; Фармакокинетика (уровни пиперахина) На M1, D1: Фармакокинетика (уровни пиперахина и примахина) На M1, D2: Фармакокинетика (уровни пиперахина) На M1, D7: Гематология: Hb, WBC, PLT; Биохимия: АЛТ, АСТ, КРЕА; Фармакокинетика (уровни препарата пиперахин) В M2, D0: тестирование P. falciparum, антитело против циркумспорозоита; Фармакокинетика (уровни пиперахина) На M2, D1: Фармакокинетика (уровни пиперахина и примахина) На M2, D2: Фармакокинетика (уровни пиперахина) На M2, D7: Гематология: Hb, WBC, PLT; Биохимия: АЛТ, АСТ, КРЕА; Фармакокинетика (уровни препарата пиперахин) В M3: анализ на P. falciparum, гематология: Hb, лейкоциты, PLT; Биохимия: АЛТ, АСТ, КРЕА; антитело против циркумспорозоита На M6: тестирование P. falciparum, антитело против циркумспорозоита
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Bangkok, Таиланд, 10400
- Hospital for Tropical Diseases, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения
Участник имеет право участвовать в исследовании, если выполняются все следующие условия:
- Участник – здоровый взрослый человек в возрасте от 18 до 55 лет (включительно), тайского происхождения.
- Участник желает и может дать информированное согласие на участие в испытании
- Способен, по мнению исследователя, и желает соблюдать требования исследования и последующего наблюдения.
- Женщины детородного возраста: должны согласиться практиковать непрерывную эффективную контрацепцию на время испытания и иметь отрицательный результат теста на беременность перед каждой вакцинацией. (Расходы на противозачаточные средства будут возмещены судом.)
Критерий исключения
При поступлении на учебу необходимо проверить следующие критерии. Если применяется ЛЮБОЙ критерий исключения, субъект не должен быть включен в исследование:
- Беременность или кормление грудью, или планируемая беременность в ходе исследования.
- Наличие любого заболевания (физического или психического), которое может подвергнуть участника неоправданному риску или повлиять на результаты исследования*. В том числе: серьезное сердечное, почечное, печеночное или неврологическое заболевание, тяжелая недостаточность питания
- Любое подтвержденное или подозреваемое иммуносупрессивное или иммунодефицитное состояние. В том числе: спленэктомия в анамнезе, инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
- Длительное введение (всего более 14 дней) иммунодепрессантов или других иммуномодулирующих препаратов в течение шести месяцев после зачисления. В том числе: пероральные кортикостероиды, эквивалентные преднизолону > 20 мг/день (a)
- История аутоиммунного заболевания
- Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) обнаружен в сыворотке крови.
- Скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ), демонстрирующая интервал QTc ≥ 450 мс
- Серопозитивность на вирус гепатита С (антитела к ВГС) при скрининге (б)
Вывод по лабораторным значениям безопасности, как определено ниже:
- АСТ > 2 x верхняя граница нормы
- ALT > 2 x верхняя граница нормы
- Анемия (Hb < 10 г/дл),
- Тромбоциты < 100 000
- Общий билирубин > 2 x верхняя граница нормы
- Аномалии обследования или исследований при скрининге. В том числе: гепатомегалия, боль или болезненность в правом верхнем квадранте живота, аномальные анализы крови (как определено в протоколе, которые не перечислены выше)
- Положительная малярийная паразитемия при скрининге или исходном уровне (месяц 0, день 0).
- Получение или планируемое получение исследуемого медицинского изделия или участие в интервенционном клиническом исследовании в течение периода исследования
- Противопоказания к применению артемизининов, пиперахина или примахина*. В том числе: использование лекарств с известными потенциальными взаимодействиями, предшествующие аллергические реакции на один или несколько компонентов схемы лечения.
- Аллергические заболевания или реакции в анамнезе, которые могут усугубляться любым компонентом вакцины (например, яичные продукты)
- История клинически значимого контактного дерматита.
- Противопоказания к внутримышечным (в/м) инъекциям*
- Введение вакцины, не включенной в протокол исследования, в течение 30 дней после введения исследуемой вакцины (c).
- Анафилактический шок в анамнезе после вакцинации.
Введение иммуноглобулинов и/или любых продуктов крови в период, начинающийся за три месяца до первой дозы исследуемой вакцины, или запланированное введение в течение периода исследования.
- по решению следователя
Исключения:
Ингаляционные и местные стероиды. b Участие в исследовании вакцины против гепатита С с подтвержденными отрицательными антителами к ВГС до участия в этом исследовании и с отрицательным результатом ПЦР на РНК ВГС при скрининге для этого исследования. c Следующие прививки могут быть сделаны более чем за 7 дней до или после исследовательской вакцины: полиомиелит, дифтерия , столбняк, коклюш, гепатит B, гемофильная палочка типа b, бацилла Кальметта-Герена (вакцина БЦЖ), корь, грипп, пневмококковая инфекция, COVID-19 или желтая лихорадка
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: R21/Matrix-M + DHA-PIP+PQ
Вакцина R21/Matrix-M (в/м инъекция) + совмещенные таблетки дигидроартемизинина/пиперахина + одна разовая низкая доза примахина
|
R21/Matrix-M представляет собой стандартный состав вакцины (после приготовления стандартная доза R21/Matrix-M содержит примерно 5 мкг антигена R21 в 0,5 мл жидкого адъюванта, содержащего 50 мкг MatrixM).
Восстановленную вакцину будут вводить путем медленной внутримышечной инъекции в день 0 в месяцы исследования 0, 1 и 2.
Таблетки дигидроартемизинина/пиперахина для взрослых пациентов содержат по 40 мг дигидроартемизинина и 320 мг пиперахина с диапазоном терапевтических доз от 2–10 мг/кг/сутки дигидроартемизинина до 16–26 мг/кг/дозы пиперахина.
Участники получат три раунда противомалярийных препаратов — каждый раунд начинается в день вакцинации (день 0) в месяцах исследования 0, 1 и 2. Каждый раунд состоит из трех ежедневных доз дигидроартемизинина/пиперахина в форме в день 0, 1, и 2.
Каждый участник получит одну низкую дозу примахина в день вакцинации (день 0) в месяц 0, месяц 1 и месяц 2. Будет введена одна низкая доза примахина приблизительно 0,25 мг/кг.
|
|
Экспериментальный: Только R21/Матрица-М
Только вакцина R21/Matrix-M (в/м инъекция)
|
R21/Matrix-M представляет собой стандартный состав вакцины (после приготовления стандартная доза R21/Matrix-M содержит примерно 5 мкг антигена R21 в 0,5 мл жидкого адъюванта, содержащего 50 мкг MatrixM).
Восстановленную вакцину будут вводить путем медленной внутримышечной инъекции в день 0 в месяцы исследования 0, 1 и 2.
|
|
Активный компаратор: Только DHA-PIP+PQ
Комбинированные таблетки дигидроартемизинина/пиперахина + одна разовая низкая доза примахина
|
Таблетки дигидроартемизинина/пиперахина для взрослых пациентов содержат по 40 мг дигидроартемизинина и 320 мг пиперахина с диапазоном терапевтических доз от 2–10 мг/кг/сутки дигидроартемизинина до 16–26 мг/кг/дозы пиперахина.
Участники получат три раунда противомалярийных препаратов — каждый раунд начинается в день вакцинации (день 0) в месяцах исследования 0, 1 и 2. Каждый раунд состоит из трех ежедневных доз дигидроартемизинина/пиперахина в форме в день 0, 1, и 2.
Каждый участник получит одну низкую дозу примахина в день вакцинации (день 0) в месяц 0, месяц 1 и месяц 2. Будет введена одна низкая доза примахина приблизительно 0,25 мг/кг.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Появление нежелательных побочных эффектов (AES), согласно классификации медицинского словаря для регулирующей деятельности (MEDRA).
Временное ограничение: С даты первой вакцинации до 28 дней после последней вакцинации (примерно до 1 месяца)
|
С даты первой вакцинации до 28 дней после последней вакцинации (примерно до 1 месяца)
|
|
Появление серьезных побочных эффектов (SAE), согласно классификации Medra.
Временное ограничение: В течение всего периода исследования, то есть в течение 6-месячного периода наблюдения от получения первой вакцинации
|
В течение всего периода исследования, то есть в течение 6-месячного периода наблюдения от получения первой вакцинации
|
|
Возникновение запроса на побочное событие в течение 7 дней после каждой вакцинации
Временное ограничение: В течение 7 дней от каждой вакцинации.
|
В течение 7 дней от каждой вакцинации.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с сероконверсиями в C-термине
Временное ограничение: в месяце обучения 1
|
Количество участников с сероконверсиями в C-термине
|
в месяце обучения 1
|
|
Количество участников с сероконверсиями в C-термине
Временное ограничение: в месяце обучения 2
|
Количество участников с сероконверсиями в C-термине
|
в месяце обучения 2
|
|
Количество участников с сероконверсиями в C-термине
Временное ограничение: В месяце обучения 3
|
Количество участников с сероконверсиями в C-термине
|
В месяце обучения 3
|
|
Количество участников с сероконверсиями в C-термине
Временное ограничение: в месяце обучения 6
|
Количество участников с сероконверсиями в C-термине
|
в месяце обучения 6
|
|
Количество участников с сероконверсиями в NANP
Временное ограничение: в месяце обучения 1
|
Количество участников с сероконверсиями в NANP
|
в месяце обучения 1
|
|
Количество участников с сероконверсиями в NANP
Временное ограничение: в исследовании месяц2
|
Количество участников с сероконверсиями в NANP
|
в исследовании месяц2
|
|
Количество участников с сероконверсиями в NANP
Временное ограничение: В месяце обучения 3
|
Количество участников с сероконверсиями в NANP
|
В месяце обучения 3
|
|
Количество участников с сероконверсиями в NANP
Временное ограничение: в месяце обучения 6
|
Количество участников с сероконверсиями в NANP
|
в месяце обучения 6
|
|
Количество участников с сероконверсиями в R21
Временное ограничение: в месяце обучения 1
|
Количество участников с сероконверсиями в R21
|
в месяце обучения 1
|
|
Количество участников с сероконверсиями в R21
Временное ограничение: в месяце обучения 2
|
Количество участников с сероконверсиями в R21
|
в месяце обучения 2
|
|
Количество участников с сероконверсиями в R21
Временное ограничение: В месяце обучения 3
|
Количество участников с сероконверсиями в R21
|
В месяце обучения 3
|
|
Количество участников с сероконверсиями в R21
Временное ограничение: в месяце обучения 6
|
Количество участников с сероконверсиями в R21
|
в месяце обучения 6
|
|
Количество участников с сероконверсиями в HBSAG
Временное ограничение: в месяце обучения 1
|
Количество участников с сероконверсиями в HBSAG
|
в месяце обучения 1
|
|
Количество участников с сероконверсиями в HBSAG
Временное ограничение: в месяце обучения 2
|
Количество участников с сероконверсиями в HBSAG
|
в месяце обучения 2
|
|
Количество участников с сероконверсиями в HBSAG
Временное ограничение: В месяце обучения 3
|
Количество участников с сероконверсиями в HBSAG
|
В месяце обучения 3
|
|
Количество участников с сероконверсиями в HBSAG
Временное ограничение: в месяце обучения 6
|
Количество участников с сероконверсиями в HBSAG
|
в месяце обучения 6
|
|
Для оружия 1 и 3 уровни пипераквина после введения противомалярийных вакцинов или без нее
Временное ограничение: Учебный месяц 0
|
Для оружия 1 и 3 уровни пипераквина (CMAX) после введения противомалярийных вакцинов или без нее
|
Учебный месяц 0
|
|
Для оружия 1 и 3 уровни пипераквина после введения противомалярийных вакцинов или без нее
Временное ограничение: Учебный месяц 0
|
Для рук 1 и 3 уровни пипераквина (AUC) после введения противомалярийных вакцинов или без нее
|
Учебный месяц 0
|
|
Для оружия 1 и 3 уровни пипераквина после введения противомалярийных вакцинов или без нее
Временное ограничение: Учебный месяц 1
|
Для оружия 1 и 3 уровни пипераквина (CMAX) после введения противомалярийных вакцинов или без нее
|
Учебный месяц 1
|
|
Для оружия 1 и 3 уровни пипераквина после введения противомалярийных вакцинов или без нее
Временное ограничение: Учебный месяц 1
|
Для рук 1 и 3 уровни пипераквина (AUC) после введения противомалярийных вакцинов или без нее
|
Учебный месяц 1
|
|
Для оружия 1 и 3 уровни пипераквина после введения противомалярийных вакцинов или без нее
Временное ограничение: Учебный месяц 2
|
Для оружия 1 и 3 уровни пипераквина (CMAX) после введения противомалярийных вакцинов или без нее
|
Учебный месяц 2
|
|
Для оружия 1 и 3 уровни пипераквина после введения противомалярийных вакцинов или без нее
Временное ограничение: Учебный месяц 2
|
Для рук 1 и 3 уровни пипераквина (AUC) после введения противомалярийных вакцинов или без нее
|
Учебный месяц 2
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Lorenz von Seidlein, MD, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- MAL22001
- MR/T006161/1 (Другой номер гранта/финансирования: Medical Research Council [MRC])
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .