Комбинация химиотерапии с бевацизумабом и ингибитором PD-1 при неплоскоклеточном НМРЛ

Критерии включения:

• • Должен иметь гистологически или цитологически подтвержденный IV стадию неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого.

  • Должен не иметь мутации EGFR в экзоне 19 или экзоне 21 или без реаранжировки ALK или ROS1.
  • Должен иметь измеримое заболевание с помощью КТ или МРТ, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении в соответствии с критериями RECIST v 1.1.
  • Возраст > 18 лет
  • Статус производительности ECOG 0, 1 или 2.
  • Должен иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже. Применение Г-КСФ должно осуществляться в соответствии со стандартными рекомендациями и по усмотрению врача. Если переливание крови выполняется для достижения уровня гемоглобина, его уровень должен оставаться на уровне ≥ 9,0 мг/мл в течение как минимум недели после переливания.

Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл Гемоглобин ≥ 9,0 мг/мл Тромбоциты > 100 000/мкл Общий билирубин ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) АСТ/АЛТ (SGOT/SGPT) < 3-кратной нормы нормы учреждения или до 5 умножить на установленные нормальные пределы, если у пациента есть метастазы в печень. Креатинин ИЛИ Клиренс креатинина ≤1,5 ​​X ВГН, ИЛИ > 40 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнями креатинина выше нормы учреждения в соответствии с формулой Кокрофта-Голта Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) <1,5 х ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов Тиреотропный гормон (ТТГ) В пределах нормы a

a: Если ТТГ не находится в пределах нормы на исходном уровне, субъект по-прежнему будет иметь право на участие, если общий Т3 или свободный Т4 находятся в пределах нормы.

• Полная антикоагулянтная терапия должна быть на стабильной дозе (минимальная продолжительность 14 дней) перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина (НМГ). При приеме варфарина у пациента должно быть МНО ≤3,0. Для гепарина и НМГ не должно быть клинически значимого активного кровотечения (без кровотечения в течение 14 дней до первой дозы протокольной терапии) или патологического состояния, которое несет в себе высокий риск кровотечения (например, опухоль, поражающая крупные сосуды или известные варикозные узлы). .
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ о согласии HIPAA.
• Для исследования должна быть доступна биопсия, будь то сердцевина, клеточный блок из FNA или клеточный блок из хирургической резекции. Если образец не соответствует требованиям, пациент должен дать согласие на получение свежего образца биопсии до начала лечения. Любая доступная архивная ткань также будет собрана. В то время как образец биопсии должен быть адекватным и доступным для исследования, неподходящий образец ткани не будет являться явным исключением, и допускается дальнейшее обсуждение со спонсором для оценки приемлемости пациента для исследования, если по клиническим или другим причинам новый образец биопсии не может быть получен.
• Белок в моче должен быть ≤1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (UA; если тест-полоска мочи или рутинный анализ мочи ≥2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать <1000 мг белка за 24 часа, чтобы разрешить участие в протоколе) .

Критерий исключения:

• . Получал предшествующую терапию, нацеленную на PD-1, PD-L1, CTLA-4 или другие иммунные контрольные точки.

  • Получал предшествующую химиотерапию на основе платины по поводу прогрессирующего заболевания.
  • Пациенты, ранее получавшие системную антиваскулярную терапию (например, бевацизумаб и низкомолекулярные ингибиторы VEGFR) по поводу прогрессирующего заболевания (группа 2)
  • Лечение любой утвержденной системной противораковой терапией или системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерфероны, интерлейкин IL- и фактор некроза опухоли) в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
  • Клинически неконтролируемый плевральный выпот или асцит, требующий плевроцентеза или пункции брюшной полости для дренирования в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
  • Активное лептоменингеальное заболевание или неконтролируемые метастазы в головной мозг.
  • История аллергических реакций на какие-либо исследуемые препараты.
  • CrCl < 45 мл/мин
  • Пациенты с активным вирусным гепатитом, требующим лечения.
  • Активные аутоиммунные заболевания, которые требуют лечения и могут повлиять на исследуемое лечение, оцененное исследователем.
  • Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами или любыми другими иммунодепрессантами, которое может повлиять на исследуемое лечение, оцененное исследователем.
  • Тяжелые хронические или активные инфекции, требующие системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии.
  • Кровохарканье в анамнезе, т. е. отхаркивание не менее половины чайной ложки свежей крови в течение 3 месяцев до зачисления. (Когорта 2)
  • Визуализация показывает инвазию опухоли в крупный сосуд (например, легочную артерию или верхнюю полую вену), который, по мнению исследователя, подвержен риску кровотечения. (Когорта 2)
  • Небольшие хирургические вмешательства, такие как установка трубки, в течение 48 часов до первого лечения бевацизумабом. (Когорта 2)
  • Недавно лечился полной дозой перорального или парентерального антикоагулянта или тромболитика. Допускается профилактическое использование антикоагулянтов. (Когорта 2)
  • Анамнез или результаты анализов, указывающие на наследственную склонность к кровотечениям или нарушение свертывания крови, которые могут увеличить риск кровотечения (группа 2)
  • неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.) (группа 2)
  • Клинически значимое (например, активное) сердечно-сосудистое заболевание, которое, по мнению исследователя, непереносимо для терапии бевацизумабом (группа 2)