Инфузия активированных донорских клеток (DEA-NK) после гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток при рефрактерных миелоидных злокачественных опухолях
Фаза I испытания донорских обогащенных активированных NK (DEA-NK) клеток после трансплантации гаплоидентичных стволовых клеток при рефрактерных миелоидных злокачественных опухолях
Пациенты с рефрактерными к рецидивам миелоидными злокачественными новообразованиями [острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластические (МДС)/миелопролиферативные (МПЗ) заболевания] не имеют терапевтических возможностей для достижения длительной ремиссии. Гаплоидентичная активированная цитокинами (IL-12, IL-18, IL-15) иммунотерапия клетками-естественными киллерами (NK) использовалась с некоторым успехом в лечении пациентов с рефрактерным рецидивирующим ОМЛ. Одним из факторов, ограничивающих размножение инфузированных активированных NK-клеток in vivo, является восстановление иммунной системы реципиента, отвергающей инфузированные NK-клетки. Использование терапии гаплоидентичными активированными NK-клетками после гаплоидентичной трансплантации является привлекательным вариантом для индукции персистенции инфузированных NK-клеток in vivo и поддержки противолейкозной эффективности.
Это пилотное испытание фазы Ib, в котором проверяют осуществимость, безопасность и иммунологические эффекты повышенных доз обогащенных донорами (αβ-TCR+/CD19+ мононуклеарные клетки с двойным истощением) инфузии активированных естественных клеток-киллеров (DEA-NK) на +7 день после гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток. (Haplo-Tx) с посттрансплантационным циклофосфамидом (PTCY). Критерии включения включают: взрослый пациент с рефрактерным к рецидивам ОМЛ, МДС или MPD, доступный гаплоидентичный родственный донор и адекватные функции органов для проведения трансплантации аллогенных стволовых клеток с уменьшенной интенсивностью. В клиническом испытании примут участие 12-18 субъектов в режиме повышения дозы I фазы 3+3 в течение 24 месяцев. Субъекты будут наблюдаться в течение 6 месяцев и 1 года после Haplo-Tx.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Пациенты с рецидивирующими рефрактерными миелоидными злокачественными новообразованиями (острый миелолейкоз (ОМЛ), миелодиспластические (МДС)/миелопролиферативные (МПЛ) расстройства) не имеют терапевтических возможностей для достижения долгосрочной ремиссии. Иммунотерапия естественными киллерами (NK) с активацией гаплоидентичных цитокинов (IL-12, IL-18, IL-15) с некоторым успехом использовалась при лечении пациентов с рефрактерным рецидивирующим ОМЛ. Одним из ограничивающих факторов для экспансии введенных активированных NK-клеток in vivo является восстановление иммунной системы реципиента, отторгающей введенные NK-клетки. Использование терапии гаплоидентичными активированными NK-клетками после гаплоидентичной трансплантации является привлекательным вариантом для индуцирования персистенции введенных NK-клеток in vivo и поддержки противолейкемической эффективности.
Это пилотное исследование фазы Ib, проверяющее осуществимость, безопасность и иммунологические эффекты инфузии повышенных доз донорских обогащенных (αβ-TCR+/CD19+ мононуклеарных клеток) активированных естественных киллеров (DEA-NK) на +7 день после гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток. (Haplo-Tx) с посттрансплантационным циклофосфамидом (PTCY). Критерии включения включают: взрослый пациент с рецидивирующим рефрактерным ОМЛ, МДС или МЛД, доступный гаплоидентичный родственный донор и адекватные функции органов для проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток сниженной интенсивности. В клиническом исследовании примут участие 12–18 субъектов в I фазе 3+3 с увеличением дозы в течение 24 месяцев. За субъектами будут наблюдать в течение 6 месяцев и 1 года после Haplo-Tx.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 1
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Способен понять и подписать информированное согласие
- Возраст > 19 лет и ≤ 70 лет.
- Считается подходящим для аллогенной трансплантации стволовых клеток с минимальным KPS 70% (Приложение A).
- Доступный HLA-гаплоидентичный родственный донор, как определено в разделе 5.2.1.
Субъекты с адекватными функциями органов, измеренными по:
- Сердечная: фракция выброса левого желудочка в покое должна быть >45%,
- Печень: билирубин < 2,5 мг/дл, за исключением синдрома Жильбера; и АЛТ, АСТ и щелочная фосфатаза < 5 x ULN.
- Почки: СКФ > 50 мл/мин/1,73 м2,
- Легочные: ОФВ 1, ФЖЕЛ, ионная емкость DLCO > 45% от должного (с поправкой на гемоглобин); или 02 насыщение > 92% для комнатного воздуха.
- Возможность отказаться от кортикостероидов (разрешены 10 мг или менее преднизолона или эквивалентные дозы других системных стероидов) и любых других иммуносупрессивных препаратов, начиная с 3-го дня.
- Субъекты с предшествующим поражением центральной нервной системы (ЦНС) имеют право на участие при условии, что оно проходило лечение и спинно-мозговая жидкость (СМЖ) была чистой в течение как минимум 2 недель до зачисления. Терапия ЦНС (химиотерапия или лучевая терапия) должна продолжаться в соответствии с медицинскими показаниями во время исследуемого лечения.
- Клинический диагноз одного из следующих:
A. Рефрактерный ОМЛ без полной ремиссии (ПР) после 2 или более циклов индукционной терапии (первичная неэффективность индукции) или рецидив ОМЛ после достижения ПР и неэффективности одного или более циклов реиндукционной терапии. децитабин или азацитидин с венетоклаксом следует рассматривать как один цикл индукционной терапии.
B. Миелодиспластический синдром+/- миелопролиферативное новообразование МДС/МПН, не отвечающее адекватно (персистенция бластов >5%) на гипометилирующие агенты и/или химиотерапию (минимум 3 цикла гипометилирующих агентов или 2 цикла гипометилирующих агентов + венетоклакс или один цикл индукции химиотерапия)
Критерий исключения:
- Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток менее чем за 3 месяца до включения в исследование.
- Количество бластов в циркулирующей периферической крови > 1000/мкл (несмотря на гидроксимочевину и/или лейкаферез).
- Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток.
- Наличие донорских специфических антител (DSA) со средней интенсивностью флуоресценции (MFI) ≥5000, по оценке с помощью анализа с одним антигеном, менее чем за 6 недель до начала кондиционирования трансплантата.
- Неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии.
- Получали какие-либо исследуемые препараты в течение 14 дней до первого дня кондиционирования трансплантата (начиная с -6 дня)
Женщины детородного возраста не должны быть беременными и/или кормящими грудью.
а. Примечание. Всем женщинам с неповрежденными яичниками и маткой будет проведено два теста на беременность в рамках стандартных протоколов лечения перед трансплантацией.
- Доказательства ВИЧ-инфекции или известные ВИЧ-положительные серологические исследования (выполняется как часть тестирования перед трансплантацией).
- Текущая неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (в настоящее время принимает лекарства с признаками прогрессирования клинических симптомов или рентгенологических данных).
- Негематологические злокачественные новообразования в течение предшествующих трех (3) лет, за исключением плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Обогащенная донорами инфузия активированных NK (DEA-NK)
Инфузия ДЭА-НК на +7 день после трансплантации
|
Клетки с истощением αβ TCR/CD19 (DEA-NK) на +7 день после переполнения Т-клетками Haplo-Tx с PTCY
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент успешных инфузий клеток DEA-NK
Временное ограничение: 100 дней
|
Оценить целесообразность инфузии активированных обогащенных донорских естественных клеток-киллеров (DEA-NK) на 7-й день после трансплантации по способности производить и вводить клетки DEA-NK в исследуемых дозах.
|
100 дней
|
|
Количество нежелательных явлений у тех, кто получил инфузию клеток DEA-NK
Временное ограничение: 100 дней
|
Оцените безопасность инфузий клеток DEA-NK, записав нежелательные явления, которые испытали субъекты при каждом уровне дозы.
|
100 дней
|
|
Максимально переносимая доза инфузий клеток DEA-NK
Временное ограничение: 100 дней
|
Определить максимально переносимую дозу (MTD) инфузии клеток DEA-NK, определяемую наблюдаемой ограничивающей дозу токсичностью (DLT).
|
100 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Смертность без рецидивов
Временное ограничение: 1 год
|
Безрецидивная смертность (NRM) через 100 дней, 180 дней и 1 год
|
1 год
|
|
Время восстановления нейтрофилов
Временное ограничение: 21 день
|
Время до восстановления нейтрофилов определяется как первый из 3 дней подряд после надира, когда абсолютное количество нейтрофилов составляет не менее 500/мкл.
|
21 день
|
|
Время восстановления тромбоцитов
Временное ограничение: 21 день
|
Время до восстановления тромбоцитов определяется как первый день, когда количество тромбоцитов составляет не менее 20 000/мкл без переливания крови в предшествующие 7 дней.
|
21 день
|
|
Частота отторжения трансплантата
Временное ограничение: 35 дней
|
Частота отторжения трансплантата по ANC < 500/мкл к +35 дню при отсутствии рецидива заболевания
|
35 дней
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Zaid Al-Kadhimi, MD, University of Nebraska
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 0158-22-FB
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .