Абемациклиб Нейрофармакокинетика диффузной срединной глиомы с использованием внутриопухолевого микродиализа

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  • У участников должна быть рецидивирующая глиома высокой степени злокачественности или срединная глиома на основании клинических и/или рентгенологических данных.
  • Участники с кортикальными глиомами высокой степени злокачественности должны иметь предыдущую интраоперационную патологию, подтверждающую заболевание.
  • Участникам должно быть >= 18 и
  • Способность глотать таблетки/таблетки

Предшествующая терапия:

• После любых крупных операций должно пройти не менее 4 недель без признаков инфекции. Минимально инвазивная биопсия (за пределами ствола мозга) и размещение центральной линии не считаются серьезными операциями.
• Участники, ранее получавшие лечение абемациклибом или другим специфическим ингибитором CDK4/6, не имеют права на регистрацию (например, рибоциклиб, палбоциклиб — список не является исчерпывающим).
• Участники, получившие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] Grade).
• Участники, получившие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 14 дней.
• Адекватная шкала производительности, как определено ниже:
• Karnofsky >=50% в течение 14 дней до зачисления.
• Адекватная функция органов в течение 14 дней до зачисления, как определено ниже:

Гематологическая функция: участники должны иметь абсолютное количество нейтрофилов >=1500/мкл, гемоглобин >=9 г/дл (независимо от переливания крови, определяемое как отсутствие переливания крови, если только это не связано с травмой или хирургическим вмешательством) и тромбоциты >=100 000/мкл (переливание независимый, определяемый как отказ от переливания тромбоцитов, если он не связан с травмой или хирургическим вмешательством)

Функция печени: участники должны иметь билирубин в пределах 1,5-кратного верхнего предела нормы для возраста, за исключением лиц с синдромом Жильбера, и АСТ/АЛТ в пределах <3-кратного верхнего предела нормы.

Функция почек: у участников должен быть клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ >60 мл/мин/1,73. m2 или нормальный сывороточный креатинин.

Сердечная функция: нормальная фракция выброса (ЭХО или МРТ сердца) >= 53% (или институциональная норма); QTC или QTcF < 450 мс.

• Готовность избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока во время приема абемациклиба
• Информированное согласие: Способность участника или уполномоченного по закону представителя (LAR) понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
• Готовность участника или LAR подписать письменный документ об информированном согласии и принять участие в исследовании 03-N-0164

• Влияние абемациклиба на развивающийся плод человека неизвестно, однако известно, что агенты, ингибирующие CDK, обладают тератогенным действием. Темозоломид является цитотоксическим химиотерапевтическим средством, которое, как известно, обладает тератогенным действием. По этим причинам женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение 3 недель после приема последней дозы абемациклиба и 6 месяцев после приема темозоломида. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, проходившие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала исследования в течение всего периода участия в исследовании.

  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки).
  • Женщины-участницы детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 7 дней после приема первой дозы абемациклиба.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся внутриматочные средства (ВМС), гормональные средства (противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты), перевязка маточных труб или вазэктомия партнера.

-- Следует сообщать о случаях беременности, возникших во время воздействия абемациклиба на мать. Если после начала приема абемациклиба у участницы или супруги/партнера установлено, что она беременна, она должна немедленно прекратить лечение. Данные о исходах для плода и грудном вскармливании должны быть собраны для нормативной отчетности и оценки безопасности лекарств.

-Введение абемациклиба должно быть возможно начать не позднее, чем через 14 дней после даты рентгенологической диагностики (с помощью изображений T2 или FLAIR).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, которые не могут безопасно пройти биопсию из-за противопоказаний
• Беременные женщины или женщины, намеревающиеся забеременеть во время исследования, исключаются из этого исследования из-за тератогенного действия абемациклиба. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках исследования.
• Серьезное ранее существовавшее заболевание(я), препятствующее участию в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое, требующая оксигенотерапии, тяжелая почечная недостаточность [например, расчетный клиренс креатинина
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активный геморрагический диатез или трансплантацию почки, а также психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• В личном анамнезе любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) или внезапная остановка сердца.
• Активная системная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, поверхностный антиген гепатита B положительный]. Участники с ВИЧ, у которых есть адекватное количество CD4 и которым не требуется противовирусная терапия, будут иметь право на участие. ПРИМЕЧАНИЕ. Для регистрации скрининг не требуется.
• Требуется лечение сильными/умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A. Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются индукторами или сильными/умеренными ингибиторами CYP3A4, не допускаются. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участнику будет предоставлена ​​консультация о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.
• Невозможность прохождения МРТ и/или противопоказания к МРТ-исследованиям в соответствии с протоколом МРТ (см. Руководство по проведению исследования). Протез или ортопедические или зубные скобы, которые будут мешать МРТ.
• Рефрактерная тошнота и рвота, которые, по мнению главного исследователя, ограничивают прием лекарств.
• Известная тяжелая гиперчувствительность к абемациклибу, темозоломиду или любому вспомогательному веществу абемациклиба или темозоломида или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу абемациклибу и темозоломиду.
• Клиническое заключение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании.