Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности FCN-437c по сравнению с плацебо в комбинации с летрозолом или анастрозолом ± гозерелином у женщин с HR+ и HER2-распространенным раком молочной железы.

Критерии включения:

• Пациенты должны соответствовать всем следующим условиям:

  1. Женщины в постменопаузе или пременопаузе/перименопаузе в возрасте ≥18 лет;

  2. Женщина в постменопаузе определяется как:

     После двусторонней овариэктомии; Возраст ≥60 лет Возраст <60 лет и менопауза более 1 года без химиотерапии и лечения тамоксифеном, торемифеном и подавлением функции яичников, при этом уровни ФСГ и эстрадиола в крови соответствуют постменопаузальному диапазону и для пациенток в постменопаузе, которые принимают тамоксифен или торемифен и которые моложе 60 лет, непрерывное определение уровней ФСГ и эстрадиола в сыворотке должно соответствовать постменопаузальному диапазону.

  3. Женщины с распространенным раком молочной железы с диагнозом HR+ HER2-。 HR+ положительный определяется как: гистологически и/или цитологически подтвержденный ER+, PR + или -, определяемый как иммуногистохимия, показывающая положительное ядерное окрашивание опухолевых клеток рецептора эстрогена/прогестерона ≥1%; HER2- отрицательный определяется как: Гистологически и / или цитологически подтвержденный HER2-, определяемый как отрицательный тест гибридизации in situ или статус IHC 0, 1+ или 2+. Если IHC равен 2+, результат теста ISH должен быть отрицательным.
  4. Должны быть признаки очагового рецидива или метастазирования, не подходящие для хирургической резекции или лучевой терапии в лечебных целях и без клинических показаний для химиотерапии;
  5. Пациенты, которые не получали какую-либо системную противораковую терапию по поводу очагового рецидивирующего или метастатического заболевания (пациенты, которые получали ингибиторы ароматазы по поводу распространенного рака молочной железы не более 28 дней или гозерелин не более 28 дней до рандомизации, имеют право на участие). К включению допускаются пациенты с безрецидивной выживаемостью более 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии.
  6. Состояние производительности ECOG 0-1。

  7. В соответствии с критериями RECIST 1.1 у пациентов должно быть по крайней мере одно измеримое поражение или у пациентов только с метастазами в кости, если нет поддающихся измерению поражений, должно быть по крайней мере одно поражение кости, преимущественно литическое.

     Примечание. Если поражение подвергалось лучевой терапии или другому местному лечению, должны быть визуализирующие доказательства прогрессирования заболевания в поражении после завершения лечения, и поражение можно рассматривать как измеримое поражение. Для пациентов без измеримого поражения и только с одним остеолитическим поражением, если поражение ранее лечилось лучевой терапией, необходимы данные визуализации, чтобы показать прогрессирование костных поражений после лучевой терапии.

  8. Продолжительность жизни не менее 12 недель;

  9. Адекватная функция костного мозга и органов:

     1. Количество лейкоцитов ≥1,5 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 x 109/л
     2. Гемоглобин ≥90 г/дл (не переливали в течение 14 дней до рандомизации)
     3. Тромбоциты≥75 x 109/л
     4. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), общий билирубин сыворотки ≤3 × ВГН у пациентов с синдромом Жильбера;
     5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН; для пациентов с метастазами в печень, как АСТ, так и АЛТ ≤5×ВГН;
     6. Креатинин <1,5×ВГН или клиренс креатинина≥50 мл/мин[Ккр = ((140-возраст) × масса тела (кг)) / (72× Sкр (мг/дл)) или Ккр = ((140-возраст)× масса тела (кг)) / (0,818× Scr (мкмоль/л)) Примечание: самки рассчитаны ×0,85]
  10. QTcF < 470 мс;
  11. Для фертильных пациентов: пациенты должны дать согласие на воздержание или использование высокоэффективных методов контрацепции, таких как ВМС, система ВМС, двусторонняя непроходимость маточных труб и вазолигация партнеров, во время лечения и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Не используйте гормональные контрацептивы для контрацепции.
  12. Пациент полностью осведомлен об исследовании и подписал форму информированного согласия (ICF), а также желает и может соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные исследования и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Пациенты, отвечающие любому из следующих условий, не допускаются к участию в этом клиническом исследовании:

  1. Ранее леченные ингибиторами CDK4/6;
  2. Прогрессирование или рецидив заболевания во время или в течение 12 мес после проведения неоадъювантной терапии или адъювантной терапии эндокринными препаратами;
  3. Получали лучевую терапию, химиотерапию, обширное хирургическое вмешательство, иммунотерапию опухоли, моноклональную противоопухолевую лекарственную терапию, любое исследуемое лекарство или другую системную противоопухолевую терапию в течение 4 недель до рандомизации;

  4. Пациенты с метастазами в важные органы или большой опухолевой массой, которым противопоказана эндокринная терапия. Например, по мнению исследователя, больной не подходит для эндокринной терапии:

     1. Симптоматические висцеральные метастазы;
     2. Быстрое прогрессирование заболевания или нарушение функции внутренних органов;
     3. Невисцеральные метастазы, требующие химиотерапии в соответствии с клинической оценкой исследователя.
  5. Клинически подозревается менингеальный метастаз в головной мозг или нестабильный паренхиматозный метастаз в головной мозг, но может быть зарегистрирован стабильный метастаз в головной мозг. Стабильные метастазы в головной мозг определяются как: отсутствие расширения первоначальных метастатических поражений и отсутствие новых поражений в отчетах о визуализации с интервалами более одного месяца; Нет клинических симптомов, нет необходимости в гормональном или другом обезвоживающем лечении;
  6. Воспалительный рак молочной железы
  7. Наличие клинически неконтролируемого плеврального, перикардиального или асцита, требующего повторного дренирования или медицинского вмешательства (в течение 2 недель до рандомизации).
  8. Любое другое злокачественное новообразование, диагностированное в течение 3 лет до участия в этом исследовании, за исключением радикально леченных злокачественных новообразований на ранней стадии (карцинома in situ или опухоли I стадии), таких как адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи или карцинома шейки матки in situ;
  9. Стойкая токсичность (NCI-CTCAE 5.0 Grade ≥ 2), вызванная предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции;
  10. В течение 6 месяцев до включения в исследование имели место следующие состояния: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность 2 степени по NYHA или выше, устойчивая аритмия ≥ 2 степени (согласно NCI CTCAE версии 5.0), фибрилляция предсердий любой степень, коронарная/периферическая артерия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку) или симптоматическая легочная эмболия;
  11. Дисфагия, или активное заболевание пищеварения, или обширное хирургическое вмешательство на желудочно-кишечном тракте, или синдром мальабсорбции, или другие состояния, которые могут нарушить абсорбцию FCN-437C (например, язвенные поражения, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции и резекция тонкой кишки)
  12. Известно, что у него аллергия на летрозол, анастрозол, гозерелин, FCN-437C или любые другие вспомогательные вещества;
  13. Пациенты с активной инфекцией, в том числе пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и чей количественный анализ ДНК ВГВ составляет ≥ 1,00 x 103 МЕ/мл; пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (анти-ВГС); больные, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
  14. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
  15. Беременные или кормящие женщины;
  16. Любое другое клинически значимое заболевание или состояние (например, неконтролируемый диабет, активная или неконтролируемая инфекция и т. д.), которое, по мнению исследователя, может повлиять на соблюдение протокола или сигнатуру МКФ.