Toto je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost FCN-437c versus placebo v kombinaci s letrozolem nebo anastrozolem ± goserelinem u žen s HR+ a HER2- pokročilým karcinomem prsu.

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí splňovat všechny následující podmínky:

  1. ženy po menopauze nebo premenopauze/perimenopauze ve věku ≥ 18 let;

  2. Postmenopauzální žena je definována jako:

     Po bilaterální ooforektomii; Věk ≥ 60 let Věk < 60 let a menopauza déle než 1 rok bez chemoterapie a léčby tamoxifenem, toremifenem a supresí ovariálních funkcí, zatímco hladiny FSH a estradiolu v krvi splňují postmenopauzální rozmezí a pro pacientky po menopauze, které užívají tamoxifen nebo toremifen a které jsou mladší 60 let, kontinuální detekce sérového FSH a hladiny estradiolu musí splňovat postmenopauzální rozmezí.

  3. Ženy s pokročilým karcinomem prsu diagnostikovaným jako HR+ HER2-。 HR+ pozitivní je definováno jako: Histologicky a/nebo cytologicky potvrzené ER+, PR+ nebo -, definované jako imunohistochemie ukazující pozitivní nukleární barvení nádorových buněk estrogenového/progesteronového receptoru≥1 %； HER2- negativní je definován jako: Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený HER2-, definovaný jako negativní in situ hybridizační test nebo IHC stav 0, 1+ nebo 2+. Pokud je IHC 2+, musí být výsledek testu ISH negativní.
  4. Měly by existovat známky fokální recidivy nebo metastáz, které nejsou vhodné pro chirurgickou resekci nebo radiační terapii pro léčebné účely a bez klinických indikací pro chemoterapii;
  5. Pacienti, kteří nedostávali žádnou systémovou protinádorovou terapii pro fokální recidivující nebo metastatické onemocnění（Pacienti, kteří dostávali inhibitory aromatázy pro pokročilý karcinom prsu ne déle než 28 dní nebo Goserelin ne více než 28 dní před randomizací, jsou způsobilí k zařazení）. Pacienti s přežitím bez onemocnění delším než 12 měsíců po dokončení adjuvantní endokrinní terapie mohou být zařazeni.,
  6. Stav výkonu ECOG 0-1.

  7. Podle kritéria RECIST 1.1 musí mít pacienti alespoň jednu měřitelnou lézi nebo pacienti s pouze kostními metastázami, pokud nejsou přítomny žádné měřitelné léze, musí mít alespoň jednu kostní lézi převážně lytickou.

     Poznámka: Pokud byla léze podrobena radioterapii nebo jiné lokoregionální léčbě, musí být po dokončení léčby v lézi k dispozici obrazový důkaz progrese onemocnění a léze může být považována za měřitelnou lézi. U pacientů bez měřitelné léze a pouze s jednou osteolytickou lézí, pokud byla léze dříve léčena radioterapií, je zapotřebí zobrazovací důkaz k prokázání progrese kostních lézí po radioterapii.

  8. Očekávaná délka života není kratší než 12 týdnů;

  9. Přiměřená funkce dřeně a orgánů:

     1. Počet leukocytů ≥1,5 x 109/l, Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
     2. Hemoglobin ≥90 g/dl (bez transfuze do 14 dnů před randomizací)
     3. Krevní destičky≥75 x 109/l
     4. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN), celkový sérový bilirubin≤3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem;
     5. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN; pro pacienty s jaterními metastázami, jak AST, tak ALT ≤5×ULN;
     6. Kreatinin <1,5×ULN nebo clearance kreatininu≥50 ml/min[Ccr = ((140-věk) ×tělesná hmotnost (kg)) / (72× Scr (mg/dl)) nebo Ccr = ((140-věk)× tělesná hmotnost (kg)) / (0,818× Scr (umol / L)) Poznámka: Ženy byly vypočteny ×0,85]
  10. QTcF < 470 ms ；
  11. Pro fertilní pacientky: Pacientky by měly souhlasit s abstinencí nebo používáním vysoce účinných antikoncepčních metod, jako jsou nitroděložní tělíska, systém nitroděložních tělísek, bilaterální tubární obstrukce a partnerská vazoligace, během léčby a alespoň 90 dnů po poslední dávce studijní léčby. K antikoncepci nepoužívejte hormonální antikoncepci.
  12. Pacient si je plně vědom studie a podepsal informovaný souhlas (ICF) a je ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní vyšetření a další zkušební postupy.

Kritéria vyloučení:

• Pacientům, kteří splňují některou z následujících podmínek, není povolen vstup do této klinické studie:

  1. dříve léčeni inhibitory CDK4/6;
  2. Progrese nebo recidiva onemocnění během nebo do 12 měsíců po podání neoadjuvantní terapie nebo adjuvantní terapie endokrinními léky;
  3. podstoupili radioterapii, chemoterapii, velký chirurgický zákrok, imunoterapii nádoru, terapii monoklonálními protinádorovými léky, jakýkoli zkoumaný lék nebo jinou systémovou protinádorovou léčbu během 4 týdnů před randomizací;

  4. Pacienti s významnými orgánovými metastázami nebo velkou nádorovou zátěží, kteří nejsou vhodní pro endokrinní terapii. Například podle vyšetřovatele není pacient vhodný pro endokrinní terapii:

     1. Symptomatická viscerální metastáza;
     2. Rychlá progrese onemocnění nebo zhoršená viscerální funkce;
     3. Neviscerální metastázy vyžadující chemoterapii podle klinického úsudku výzkumníka.
  5. Klinicky suspektní mozkové metastázy, meningeální metastázy nebo nestabilní metastázy mozkového parenchymu, lze však zařadit stabilní mozkové metastázy. Stabilní mozková metastáza je definována jako: žádná expanze původních metastatických lézí a žádné nové léze nebyly nalezeny v zobrazovacích zprávách v intervalech delších než jeden měsíc; Žádné klinické příznaky, není potřeba hormonální nebo jiná dehydratační léčba;
  6. Zánětlivá rakovina prsu
  7. Přítomnost klinicky nekontrolovaného pleurálního, perikardiálního nebo ascitu vyžadujícího opakovanou drenáž nebo lékařskou intervenci (do 2 týdnů před randomizací).
  8. Jakákoli jiná malignita diagnostikovaná během 3 let před účastí v této studii, kromě radikálně léčených raných zhoubných nádorů (karcinom in situ nebo tumory stadia I), jako je adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže nebo cervikální karcinom in situ;
  9. Přetrvávající toxicity (NCI-CTCAE 5,0 stupeň ≥ 2) způsobené předchozí protinádorovou léčbou, s výjimkou alopecie;
  10. Během 6 měsíců před vstupem do studie se vyskytly následující stavy: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, srdeční nedostatečnost NYHA 2. nebo vyššího stupně, setrvalá arytmie ≥ 2. stupně (podle NCI CTCAE verze 5.0), fibrilace síní jakékoli stupně, přemostění koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodné ischemické ataky) nebo symptomatická plicní embolie;
  11. Dysfagie nebo aktivní trávicí onemocnění, velký gastrointestinální chirurgický zákrok nebo malabsorpční syndrom nebo jiné stavy, které mohou zhoršit absorpci FCN-437C (např. ulcerózní léze, nekontrolovatelná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom a resekce tenkého střeva)
  12. Je známo, že je alergická na letrozol, anastrozol, goserelin, FCN-437C nebo jakoukoli jinou pomocnou látku;
  13. Pacienti s aktivní infekcí, včetně těch, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a jejichž kvantifikace HBV DNA je ≥ 1,00 x 103 IU/ml；pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV); pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV);
  14. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
  15. Těhotné nebo kojící ženy;
  16. Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo stav (jako je nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce atd.), o kterých se zkoušející domnívá, že mohou ovlivnit dodržování protokolu nebo signaturu ICF.