Este es un estudio clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evalúa la eficacia y seguridad de FCN-437c versus placebo en combinación con letrozol o anastrozol ± goserelina en mujeres con cáncer de mama avanzado HR+ y HER2-.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir con todas las siguientes condiciones:

  1. Mujeres posmenopáusicas o premenopáusicas/perimenopáusicas de ≥18 años;

  2. La mujer posmenopáusica se define como:

     Después de la ooforectomía bilateral; Edad ≥ 60 años Edad < 60 años y menopausia durante más de 1 año sin quimioterapia y tratamiento con tamoxifeno, toremifeno y supresión de la función ovárica, mientras que los niveles de FSH y estradiol en sangre se encuentran en el rango posmenopáusico y para pacientes posmenopáusicas que están tomando tamoxifeno o toremifeno y que son menores de 60 años, la detección continua de niveles séricos de FSH y estradiol debe cumplir con el rango posmenopáusico.

  3. Mujeres con cáncer de mama avanzado diagnosticado como HR+ HER2-。 HR+ positivo se define como: ER+, PR + o - confirmado histológica y/o citológicamente, definido como inmunohistoquímica que muestra tinción nuclear positiva de células tumorales receptoras de estrógeno/progesterona ≥1%; HER2- Negativo se define como: HER2- confirmado histológica y/o citológicamente, definido como una prueba de hibridación in situ negativa o un estado IHC de 0, 1+ o 2+. Si IHC es 2+, el resultado de la prueba ISH debe ser negativo.
  4. Debe haber evidencia de recurrencia focal o metástasis, no apto para resección quirúrgica o radioterapia con fines curativos, y sin indicaciones clínicas para quimioterapia;。
  5. Los pacientes que no hayan recibido ningún tratamiento anticanceroso sistémico para la enfermedad focal recurrente o metastásica (los pacientes que hayan recibido inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama avanzado durante no más de 28 días o goserelina durante no más de 28 días antes de la aleatorización son elegibles para la inscripción). Se permite la inscripción de pacientes con supervivencia libre de enfermedad superior a 12 meses después de completar la terapia endocrina adyuvante.
  6. Estado de rendimiento ECOG 0-1。

  7. Según los criterios RECIST 1.1, los pacientes deben tener al menos una lesión medible, o los pacientes con solo metástasis óseas, si no hay lesiones medibles, deben tener al menos una lesión ósea predominantemente lítica.

     Nota: si la lesión ha recibido radioterapia u otro tratamiento locorregional, debe haber evidencia de progresión de la enfermedad en la lesión por imágenes después de completar el tratamiento, y la lesión puede considerarse como una lesión medible. Para pacientes sin lesión medible y solo una lesión osteolítica, si la lesión fue tratada previamente con radioterapia, se necesita evidencia de imagen para mostrar la progresión de las lesiones óseas después de la radioterapia.

  8. La esperanza de vida no es inferior a 12 semanas;

  9. Función adecuada de la médula y los órganos:

     1. Número de leucocitos ≥1,5 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
     2. Hemoglobina ≥90 g/dl (no transfundida en los 14 días anteriores a la aleatorización)
     3. Plaquetas≥75 x 109/L
     4. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (ULN), bilirrubina sérica total ≤ 3 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert;
     5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN; para pacientes con metástasis hepáticas, tanto AST como ALT ≤5×LSN;
     6. Creatinina <1,5×LSN o aclaramiento de creatinina≥50 mL/min[Ccr = ((140- edad) × peso corporal (kg)) / (72× Scr (mg / dl)) o Ccr = ((140-edad)× peso corporal (kg)) / (0,818 × Scr (umol / L)) Nota: las hembras se calcularon × 0,85]
  10. QTcF < 470ms;
  11. Para pacientes fértiles: los pacientes deben dar su consentimiento para la abstinencia o el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos, como DIU, sistema de DIU, obstrucción tubárica bilateral y vasoligación de la pareja, durante el tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. No use anticonceptivos hormonales para la anticoncepción.
  12. El paciente es plenamente consciente del estudio y ha firmado un formulario de consentimiento informado (ICF), y está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas planificadas, los planes de tratamiento, los exámenes de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan con cualquiera de las siguientes condiciones no pueden participar en este estudio clínico:

  1. Previamente tratado con inhibidores de CDK4/6;
  2. Progresión o recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los 12 meses posteriores a recibir terapia neoadyuvante o terapia adyuvante con medicamentos endocrinos;
  3. Recibió radioterapia, quimioterapia, cirugía mayor, inmunoterapia tumoral, terapia con fármacos antitumorales monoclonales, cualquier fármaco en investigación u otra terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización;

  4. Pacientes con metástasis en órganos importantes o gran carga tumoral que no son aptos para terapia endocrina. Por ejemplo, según el investigador, el paciente no es apto para la terapia endocrina:

     1. Metástasis visceral sintomática;
     2. Progresión rápida de la enfermedad o deterioro de la función visceral;
     3. Metástasis no viscerales que requieren quimioterapia según el criterio clínico del investigador。
  5. Se sospecha clínicamente metástasis cerebral metástasis meníngea o metástasis parenquimatosa cerebral inestable, pero se puede inscribir metástasis cerebral estable. La metástasis cerebral estable se define como: no hay expansión de las lesiones metastásicas originales y no se encuentran nuevas lesiones en los informes de imágenes a intervalos de más de un mes; Sin síntomas clínicos, sin necesidad de hormonas u otro tratamiento deshidratante;
  6. Cáncer de mama inflamatorio
  7. Presencia de ascitis pleural, pericárdica o ascitis clínicamente no controlada que requiera drenaje repetido o intervención médica (dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización).
  8. Cualquier otra neoplasia maligna diagnosticada dentro de los 3 años anteriores a la participación en este estudio, excepto las neoplasias malignas en etapa temprana tratadas radicalmente (carcinoma in situ o tumores en etapa I), como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente o el carcinoma de cuello uterino in situ;
  9. Toxicidades persistentes (NCI-CTCAE 5.0 Grado ≥ 2) causadas por terapia anticancerígena previa, excluyendo alopecia;
  10. Dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, han ocurrido las siguientes condiciones: infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, insuficiencia cardíaca NYHA grado 2 o superior, arritmia sostenida ≥ grado 2 (según NCI CTCAE versión 5.0), fibrilación auricular de cualquier grado, puente arterial coronario/periférico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio) o embolia pulmonar sintomática;
  11. Disfagia, enfermedad digestiva activa, cirugía gastrointestinal mayor, síndrome de malabsorción u otras afecciones que puedan afectar la absorción de FCN-437C (p. ej., lesiones ulcerativas, náuseas incontrolables, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción y resección del intestino delgado)
  12. Se sabe que es alérgico a letrozol, anastrozol, goserelina, FCN-437C o cualquier otro excipiente;
  13. Pacientes con infección activa, incluidos aquellos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y cuya cuantificación de ADN del VHB es ≥ 1,00 x103 UI/ml；Pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C (anti-HCV) positivos; pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
  14. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas
  15. Mujeres embarazadas o lactantes;
  16. Cualquier otra enfermedad o condición clínicamente significativa (como diabetes no controlada, infección activa o no controlada, etc.) que el investigador crea que puede afectar el cumplimiento del protocolo o la firma de la ICF.