Ez egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat, amely az FCN-437c hatékonyságát és biztonságosságát értékeli a placebóval szemben a letrozollal vagy anastrozollal ± goserelinnel kombinálva HR+ és HER2 előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél.

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek meg kell felelniük az alábbi feltételek mindegyikének:

  1. 18 év feletti posztmenopauzás vagy premenopauzális/perimenopauzás nők;

  2. A posztmenopauzás nőt a következőképpen határozzák meg:

     Kétoldali ooforektómia után; 60 év feletti életkor és 1 évnél hosszabb menopauza kemoterápia és tamoxifen-, toremifen- és petefészek-működés-szuppressziós kezelés nélkül, miközben a vér FSH és ösztradiol szintje megfelel a posztmenopauzás tartománynak, valamint a posztmenopauzás betegeknél, akik tamoxifent vagy toremifent szednek és akik 60 évesnél fiatalabbak, a szérum FSH és ösztradiol szintjének folyamatos kimutatásának meg kell felelnie a posztmenopauzális tartománynak.

  3. A HR+ HER2-ként diagnosztizált, előrehaladott emlőrákos nőket. A HR+ pozitív a következőképpen definiálható: Szövettani és/vagy citológiailag igazolt ER+, PR+ vagy -, az immunhisztokémia szerint az ösztrogén/progeszteron receptor tumorsejtek nukleáris festődése ≥1%； HER2- a negatív: szövettani és/vagy citológiailag igazolt HER2-, negatív in situ hibridizációs teszt vagy 0, 1+ vagy 2+ IHC-státusz. Ha az IHC 2+, az ISH teszt eredményének negatívnak kell lennie.
  4. Bizonyítottnak kell lennie fokális recidívára vagy metasztázisra, amely nem alkalmas sebészeti reszekcióra vagy gyógyító célú sugárterápiára, és a kemoterápia klinikai javallata nélkül.
  5. Azok a betegek, akik nem kaptak szisztémás rákellenes terápiát fokálisan visszatérő vagy metasztatikus betegség miatt (olyan betegek, akik a randomizálás előtt legfeljebb 28 napig aromatázgátlót vagy legfeljebb 28 napig Goserelint kaptak előrehaladott emlőrák miatt, jogosultak a felvételre). Az adjuváns endokrin terápia befejezése után 12 hónapnál hosszabb betegségmentes túlélési idővel rendelkező betegek felvétele engedélyezett.
  6. ECOGteljesítmény állapota 0-1.

  7. A RECIST 1.1 kritériumok szerint a betegeknek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkezniük, vagy a csak csontmetasztázisokkal rendelkező betegeknek, ha nincs mérhető elváltozás, legalább egy, túlnyomórészt litikus csontléziónak kell lennie.

     Megjegyzés: Ha a lézió sugárkezelést vagy más lokoregionális kezelést kapott, a kezelés befejezése után képalkotó bizonyítéknak kell lennie a lézióban a betegség progressziójáról, és az elváltozás mérhető elváltozásnak tekinthető. Azoknál a betegeknél, akiknél nincs mérhető lézió, és csak egy oszteolitikus léziója van, ha az elváltozást korábban sugárterápiával kezelték, képalkotó bizonyítékra van szükség a csontsérülések sugárkezelés utáni progressziójának kimutatásához.

  8. A várható élettartam nem kevesebb, mint 12 hét;

  9. Megfelelő csontvelő és szervműködés:

     1. Leukocitaszám ≥1,5 x 109/L, Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L
     2. Hemoglobin ≥90 g/dl (nem transzfundált a randomizálás előtti 14 napon belül)
     3. Thrombocyta≥75 x 109/L
     4. A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), összszérum bilirubin ≤ 3 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél;
     5. aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × ULN; májmetasztázisban szenvedő betegeknél, mind az AST, mind az ALT ≤5 × ULN;
     6. Kreatinin <1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥50 ml / perc [Ccr = ((140 éves kor) × testtömeg (kg)) / (72 × Scr (mg / dl)) vagy Ccr = ((140 éves kor) × testtömeg (kg)) / (0,818 × Scr (umol / L)) Megjegyzés: A nőstények kiszámítása × 0,85]
  10. QTcF < 470 ms；
  11. Termékeny betegek esetében: A betegeknek bele kell járulniuk az absztinenciába vagy olyan rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek használatába, mint az IUD, az IUD-rendszer, a kétoldali petevezeték elzáródása és a partner vazoligációja, a kezelés alatt és legalább 90 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után. Ne használjon hormonális fogamzásgátlót fogamzásgátlásra.
  12. A páciens teljes mértékben tudatában van a vizsgálatnak, aláírt egy informált beleegyezési űrlapot (ICF), hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi feltételek bármelyikének, nem vehetnek részt ebben a klinikai vizsgálatban:

  1. Korábban CDK4/6 inhibitorokkal kezelték;
  2. betegség progressziója vagy kiújulása neoadjuváns terápia vagy endokrin gyógyszerekkel végzett adjuváns kezelés alatt vagy azt követően 12 hónapon belül;
  3. sugárkezelést, kemoterápiát, nagy műtétet, tumorimmunterápiát, monoklonális daganatellenes gyógyszeres kezelést, bármilyen vizsgálati gyógyszert vagy egyéb szisztémás daganatellenes terápiát kapott a randomizációt megelőző 4 héten belül;

  4. Az endokrin terápiára nem alkalmas, fontos szervi áttéttel vagy nagy daganatterheléssel rendelkező betegek. Például a vizsgáló szerint a páciens nem alkalmas endokrin terápiára:

     1. Tünetekkel járó zsigeri áttét;
     2. A betegség gyors progressziója vagy a zsigeri funkció károsodása;
     3. Nem zsigeri áttétek, amelyek a vizsgáló klinikai megítélése szerint kemoterápiát igényelnek.
  5. Klinikailag feltételezett agyi metasztázis meningealis metasztázis vagy instabil agyi parenchymalis metasztázis, de stabil agyi áttét is beszámolható. A stabil agyi áttét a következőképpen definiálható: az eredeti metasztatikus elváltozások nem tágulnak ki, és egy hónapnál hosszabb időközönként nem találhatók új elváltozások a képalkotó jelentésekben; Nincsenek klinikai tünetek, nincs szükség hormon- vagy egyéb kiszáradásra;
  6. Gyulladásos mellrák
  7. Klinikailag nem kontrollált pleurális, pericardialis vagy ascites, amely ismételt drenázst vagy orvosi beavatkozást igényel (a randomizálást megelőző 2 héten belül).
  8. Bármilyen más rosszindulatú daganat, amelyet a vizsgálatban való részvételt megelőző 3 éven belül diagnosztizáltak, kivéve a radikálisan kezelt korai stádiumú rosszindulatú daganatokat (carcinoma in situ vagy I. stádiumú daganatok), mint például a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák vagy in situ méhnyakkarcinóma;
  9. Perzisztens toxicitás (NCI-CTCAE 5,0 Grade ≥ 2), amelyet korábbi rákellenes terápia okozott, kivéve az alopeciát;
  10. A vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül a következő állapotok fordultak elő: szívizominfarktus, súlyos/instabil angina pectoris, NYHA 2-es vagy magasabb fokozatú szívelégtelenség, ≥ 2-es fokozatú tartós arrhythmia (az NCI CTCAE 5.0 verziója szerint), bármely pitvarfibrilláció fokozat, koszorúér/perifériás artéria áthidalás, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot is) vagy tüneti tüdőembólia;
  11. Dysphagia vagy aktív emésztőrendszeri betegség, nagyobb gyomor-bélrendszeri műtét vagy felszívódási zavar szindróma, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek ronthatják az FCN-437C felszívódását (pl. fekélyes elváltozások, ellenőrizhetetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma és vékonybél reszekció)
  12. Ismert, hogy allergiás a letrozolra, az anasztrozolra, a Goserelinre, az FCN-437C-re vagy bármely más segédanyagra;
  13. Aktív fertőzésben szenvedő betegek, beleértve azokat is, akik hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) pozitívak, és akiknél a HBV DNS mennyiségi meghatározása ≥ 1,00 x 103 NE/ml；Hepatitis C antitest (anti-HCV) pozitív betegek; humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött betegek;
  14. Allogén szervátültetés vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció ismert története
  15. Terhes vagy szoptató nők;
  16. Bármely egyéb klinikailag jelentős betegség vagy állapot (például kontrollálatlan cukorbetegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés stb.), amelyről a vizsgáló úgy véli, hogy befolyásolhatja a protokoll megfelelőségét vagy az ICF aláírását.