Questo è uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che valuta l'efficacia e la sicurezza di FCN-437c rispetto al placebo in combinazione con letrozolo o anastrozolo ± goserelin in donne con carcinoma mammario avanzato HR+ e HER2-.

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutte le seguenti condizioni:

  1. Donne in postmenopausa o premenopausa / perimenopausa di età ≥18 anni;

  2. La donna in postmenopausa è definita come:

     Dopo ovariectomia bilaterale; Età≥60 anni Età<60 anni e menopausa da più di 1 anno senza chemioterapia e trattamento con tamoxifene, toremifene e soppressione della funzione ovarica, mentre i livelli ematici di FSH ed estradiolo soddisfano il range postmenopausale e per le pazienti in postmenopausa che assumono tamoxifene o toremifene e che hanno meno di 60 anni, il rilevamento continuo dei livelli sierici di FSH ed estradiolo deve soddisfare il range postmenopausale.

  3. Donne con carcinoma mammario avanzato diagnosticato come HR+ HER2-。 HR+ positivo è definito come: ER+, PR + o - confermato istologicamente e/o citologicamente, definito come immunoistochimica che mostra una colorazione nucleare positiva delle cellule tumorali del recettore degli estrogeni/progesterone ≥1%； HER2- negativo è definito come: HER2 confermato istologicamente e/o citologicamente, definito come un test di ibridazione in situ negativo o uno stato IHC di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+, il risultato del test ISH deve essere negativo.
  4. Dovrebbero esserci evidenze di recidiva focale o metastasi, non idonee alla resezione chirurgica o alla radioterapia a scopo curativo e senza indicazioni cliniche alla chemioterapia;
  5. Pazienti che non hanno ricevuto alcuna terapia antitumorale sistemica per malattia focale ricorrente o metastatica (pazienti che avevano ricevuto inibitori dell'aromatasi per carcinoma mammario avanzato per non più di 28 giorni o Goserelin per non più di 28 giorni prima della randomizzazione sono idonei per l'arruolamento). Possono essere arruolati pazienti con sopravvivenza libera da malattia superiore a 12 mesi dopo il completamento della terapia endocrina adiuvante.,
  6. Stato delle prestazioni ECOG 0-1。

  7. Secondo i criteri RECIST 1.1, i pazienti devono avere almeno una lesione misurabile, oppure i pazienti con sole metastasi ossee, se non sono presenti lesioni misurabili, devono avere almeno una lesione ossea prevalentemente litica.

     Nota: se la lesione ha ricevuto radioterapia o altro trattamento locoregionale, deve esserci evidenza di imaging della progressione della malattia nella lesione dopo il completamento del trattamento e la lesione può essere considerata come una lesione misurabile. Per i pazienti senza lesione misurabile e con una sola lesione osteolitica, se la lesione è stata precedentemente trattata con radioterapia, è necessaria un'evidenza di imaging per mostrare la progressione delle lesioni ossee dopo la radioterapia.

  8. L'aspettativa di vita non è inferiore a 12 settimane;

  9. Adeguata funzione del midollo e degli organi:

     1. Numero di leucociti ≥1,5 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
     2. Emoglobina ≥90 g/dL (non trasfusa entro 14 giorni prima della randomizzazione)
     3. Piastrine≥75 x 109/L
     4. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), bilirubina sierica totale ≤3 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert;
     5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, sia AST che ALT ≤5×ULN;
     6. Creatinina <1,5×ULN o clearance della creatinina≥50 mL/min[Ccr = ((140-età) ×peso corporeo (kg)) / (72× Scr (mg/dl)) o Ccr = ((140-età)× peso corporeo (kg)) / (0,818 × Scr (umol / L)) Nota: le femmine sono state calcolate × 0,85]
  10. QTcF < 470 ms ；
  11. Per i pazienti fertili: i pazienti devono acconsentire all'astinenza o all'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci come IUD, sistema IUD, ostruzione tubarica bilaterale e vasoligazione del partner, durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Non usare contraccettivi ormonali per la contraccezione.
  12. Il paziente è pienamente consapevole dello studio e ha firmato un modulo di consenso informato (ICF) ed è disposto e in grado di rispettare le visite pianificate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e altre procedure di sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano una delle seguenti condizioni non sono autorizzati a partecipare a questo studio clinico:

  1. Precedentemente trattato con inibitori CDK4/6;
  2. Progressione o recidiva della malattia durante o entro 12 mesi dopo aver ricevuto terapia neoadiuvante o terapia adiuvante con farmaci endocrini;
  3. - Ricevuto radioterapia, chemioterapia, chirurgia maggiore, immunoterapia tumorale, terapia farmacologica antitumorale monoclonale, qualsiasi farmaco sperimentale o altra terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima della randomizzazione;

  4. Pazienti con importanti metastasi d'organo o grande carico tumorale che non sono adatti per la terapia endocrina. Ad esempio, secondo l'investigatore, il paziente non è adatto alla terapia endocrina:

     1. Metastasi viscerali sintomatiche;
     2. Rapida progressione della malattia o compromissione della funzione viscerale;
     3. Metastasi non viscerali che richiedono chemioterapia secondo il giudizio clinico dello sperimentatore.
  5. Metastasi cerebrali clinicamente sospette metastasi meningee o metastasi parenchimali cerebrali instabili, ma possono essere arruolate metastasi cerebrali stabili. Le metastasi cerebrali stabili sono definite come: nessuna espansione delle lesioni metastatiche originali e nessuna nuova lesione viene trovata nei referti di imaging a intervalli superiori a un mese; Nessun sintomo clinico, nessuna necessità di ormone o altro trattamento disidratante;
  6. Carcinoma mammario infiammatorio
  7. Presenza di ascite pleurica, pericardica o ascite clinicamente incontrollata che richieda drenaggio ripetuto o intervento medico (entro 2 settimane prima della randomizzazione).
  8. - Qualsiasi altro tumore maligno diagnosticato entro 3 anni prima della partecipazione a questo studio, ad eccezione dei tumori maligni in stadio iniziale trattati radicalmente (carcinoma in situ o tumori in stadio I), come carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o carcinoma cervicale in situ;
  9. Tossicità persistenti (NCI-CTCAE 5.0 Grado ≥ 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia;
  10. Entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, si sono verificate le seguenti condizioni: infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, insufficienza cardiaca di grado NYHA 2 o superiore, aritmia sostenuta di grado ≥ 2 (secondo NCI CTCAE versione 5.0), fibrillazione atriale di qualsiasi grado, bridging delle arterie coronarie/periferiche, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio) o embolia polmonare sintomatica;
  11. Disfagia, o malattia digestiva attiva, o chirurgia gastrointestinale maggiore, o sindrome da malassorbimento, o altre condizioni che possono compromettere l'assorbimento di FCN-437C (ad esempio, lesioni ulcerative, nausea incontrollabile, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento e resezione dell'intestino tenue)
  12. Noto per essere allergico a letrozolo, anastrozolo, Goserelin, FCN-437C o qualsiasi altro eccipiente;
  13. Pazienti con infezione attiva, compresi quelli positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e la cui quantificazione del DNA dell'HBV è ≥ 1,00 x103 UI/ml; pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
  14. Storia nota di trapianto allogenico di organi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche
  15. Donne in gravidanza o in allattamento;
  16. Qualsiasi altra malattia o condizione clinicamente significativa (come diabete non controllato, infezione attiva o non controllata, ecc.) che lo sperimentatore ritiene possa influenzare la conformità al protocollo o la firma ICF.