Акалабрутиниб + Liso-Cel при R/R агрессивных B-клеточных лимфомах

Критерии включения:

• Взрослые пациенты ≥18 лет с гистологически подтвержденной агрессивной В-клеточной НХЛ, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВККЛ), либо de novo, либо трансформированную из любой индолентной В-клеточной лимфомы, включая ДВККЛ БДУ, Т-клеточную/богатую гистиоцитами большую В-клеточную лимфому. -клеточная лимфома, вирус Эпштейна-Барр [ВЭБ] положительный DLBCL БДУ, первичная медиастинальная [тимусная] крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ), В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности БДУ или В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с MYC и BCL2 и/ или перестройки BCL6 [двойная/тройная лимфома (DHL/THL)]; и фолликулярная лимфома 3В степени. Пациенты с первичной лимфомой ЦНС не подходят. Пациенты со вторичным поражением ЦНС лимфомой имеют право на участие, если в остальном они соответствуют всем критериям приемлемости.
• Рецидив или рефрактерность по крайней мере к 2 предшествующим линиям терапии системной лимфомы. Предыдущая терапия должна включать агент, нацеленный на CD20, и антрациклин или алкилирующий агент.
• ПЭТ-положительное измеримое заболевание
• Состояние производительности ECOG 0-2
• Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта (для мужчин [140Возраст] x Масса [кг] / [72 x креатинин г/дл]; умножить на 0,85 для женщин)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) <= 2,5 раза выше ВГН
• Билирубин <= 2 x ULN (или <= 3,0 мг/дл для пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта или лимфоматозным поражением печени)
• Гемодинамически стабильный и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 40%, подтвержденная эхокардиограммой или многоканальной радионуклидной ангиографией (MUGA)
• Для субъектов с фибрилляцией предсердий фибрилляция предсердий должна быть контролируемой и бессимптомной.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм3
• Тромбоциты >= 50 000/мм3
• Адекватная функция легких, определяемая как одышка <= CTCAE Grade 1 и SaO2 > 91% на комнатном воздухе
• Адекватный сосудистый доступ для процедуры лейкафереза ​​(либо периферическая линия, либо хирургическая линия)
• Женщины детородного возраста (WOCBP), ведущие половую жизнь, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 дней после приема последней дозы акалабрутиниба.
• Желание и возможность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования.
• Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации.

Критерий исключения:

• Другое активное злокачественное новообразование, требующее сопутствующей противораковой терапии.
• Предшествующее лечение продуктом генной терапии или адоптивной Т-клеточной терапией
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 90 дней после лейкафереза
• Активная острая или хроническая РТПХ
• ВИЧ-инфекция

• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С

  • Субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные с поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) должны иметь отрицательный результат ПЦР перед включением в исследование и должны быть готовы пройти ПЦР-тестирование ДНК во время исследования. Те, у кого положительный результат HbsAg или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены.
  • Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны будут иметь отрицательный результат ПЦР до регистрации. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.
• Неконтролируемая инфекция
• Клинически значимая патология ЦНС
• Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе за последние 6 месяцев, включая сердечную недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), сердечную ангиопластику или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию или клинически значимые аритмии: участники с известным анамнезом или текущими аритмиями. симптомы сердечного заболевания или лечение кардиотоксическими агентами в анамнезе должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участники должны иметь класс 2B или выше.
• Аутоиммунное заболевание, требующее длительного системного приема кортикостероидов в дозе более 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы другого кортикостероида.
• Лечение алемтузумабом в течение 6 месяцев после лейкафереза ​​или флударабином или кладрибином в течение 3 месяцев после лейкафереза
• Терапевтическая антикоагуляция
• Кровоточащий диатез
• Испытывает трудности или не может глотать пероральные лекарства, или у него серьезное желудочно-кишечное заболевание, которое ограничивает всасывание пероральных лекарств.
• Известная история гиперчувствительности или анафилаксии к исследуемому препарату (препаратам), включая активный продукт или вспомогательные компоненты.
• Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до скрининга.
• Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
• Протромбиновое время (ПВ)/МНО или аЧТВ (при отсутствии волчаночного антикоагулянта) >2x ВГН.
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Примечание. Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• История серьезного цереброваскулярного заболевания/события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
• Кормящие грудью или беременные: Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку акалабрутиниб является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом.

Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери акалабрутинибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает акалабрутиниб.