Akalabrutinib + Liso-Cel u R/R agresivních B-buněčných lymfomů

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí pacienti ≥18 let s histologicky potvrzeným agresivním B-buněčným NHL včetně difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), buď de novo nebo transformovaného z jakéhokoli indolentního B-buněčného lymfomu, a včetně DLBCL NOS, velkého B bohatého na T buňky/histiocyty -buněčný lymfom, virus Epstein-Barrové [EBV] pozitivní DLBCL NOS, primární mediastinální [thymický] velkobuněčný B-lymfom (PMBCL), B-buněčný lymfom vysokého stupně NOS nebo B-buněčný lymfom vysokého stupně s MYC a BCL2 a/ nebo BCL6 přeuspořádání [lymfom s dvojitým/triple hitem (DHL/THL)]; a folikulární lymfom stupně 3B. Pacienti s primárním lymfomem CNS nejsou způsobilí. Pacienti se sekundárním postižením CNS lymfomem jsou způsobilí, pokud jinak splňují všechna kritéria způsobilosti.
• Recidivující nebo refrakterní na alespoň 2 předchozí linie terapie systémového lymfomu. Předchozí terapie musela zahrnovat látku cílenou na CD20 a antracyklin nebo alkylační látku.
• PET-pozitivní měřitelné onemocnění
• ECOG Stav výkonu 0-2
• Odhadovaná clearance kreatininu ≥30 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice (v případě muže [140 věk] x hmotnost [kg] / [72 x kreatinin g/dl]; vynásobit 0,85, pokud jsou ženy)
• Alaninaminotransferáza (ALT) <= 2,5násobek ULN
• Bilirubin <= 2 x ULN (nebo <= 3,0 mg/dl u pacientů s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem nebo lymfomatózním postižením jater)
• Hemodynamicky stabilní a ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 40 % potvrzená echokardiogramem nebo multigovanou radionuklidovou angiografií (MUGA)
• U subjektů s fibrilací síní musí být fibrilace síní kontrolovaná a asymptomatická
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm3
• Krevní destičky >= 50 000/mm3
• Přiměřená funkce plic, definovaná jako <= dušnost 1. stupně CTCAE a SaO2 > 91 % na vzduchu v místnosti
• Adekvátní cévní přístup pro výkon leukaferézy (buď periferní linie nebo chirurgicky umístěná linie)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu používat vysoce účinné metody antikoncepce.
• Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie.
• Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace.

Kritéria vyloučení:

• Další aktivní malignita, která vyžaduje souběžnou terapii zaměřenou na rakovinu
• Předchozí léčba přípravkem genové terapie nebo adoptivní T buněčnou terapií
• Alogenní transplantace kmenových buněk do 90 dnů po leukaferéze
• Aktivní akutní nebo chronická GVHD
• HIV infekce

• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C

  • Jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), budou muset mít negativní výsledek PCR před zařazením a musí být ochotni podstoupit testování DNA PCR během studie. Ti, kteří jsou HbsAg-pozitivní nebo hepatitida B PCR pozitivní, budou vyloučeni.
  • Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít před zařazením negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni.
• Nekontrolovaná infekce
• Klinicky relevantní patologie CNS
• Kardiovaskulární stavy v anamnéze během posledních 6 měsíců, včetně srdečního selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA), srdeční angioplastiky nebo stentování, infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo klinicky významných arytmií: Účastníci se známou anamnézou nebo v současnosti příznaky srdečního onemocnění nebo anamnéza léčby kardiotoxickými látkami by měly mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Autoimunitní onemocnění vyžadující chronické systémové kortikosteroidy v dávce vyšší než 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávce jiného kortikosteroidu
• Léčba alemtuzumabem do 6 měsíců leukaferéza nebo fludarabin nebo kladribin do 3 měsíců po leukaferéze
• Terapeutická antikoagulace
• Krvácavá diatéza
• Má potíže nebo není schopen polykat perorální léky nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálních léků.
• Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na studovaný lék (léčiva), včetně aktivního produktu nebo pomocných složek.
• Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem.
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
• Protrombinový čas (PT)/INR nebo aPTT (v nepřítomnosti lupus antikoagulans) >2x ULN.
• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Poznámka: Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilí pro zařazení do této studie.
• Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění/příhody, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Kojící nebo těhotné: Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože acalabrutinib je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků.

Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky acalabrutinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena acalabrutinibem.