Acalabrutinib + Liso-Cel nei linfomi a cellule B aggressivi R/R

Criterio di inclusione:

• Pazienti adulti ≥18 anni con NHL aggressivo a cellule B confermato istologicamente, incluso linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), de novo o trasformato da qualsiasi linfoma indolente a cellule B, e incluso DLBCL NOS, cellule T/ricco di cellule B a grandi cellule B a cellule linfoma, virus di Epstein-Barr [EBV] positivo DLBCL NOS, linfoma mediastinico primario [timico] a grandi cellule B (PMBCL), linfoma a cellule B di alto grado NOS o linfoma a cellule B di alto grado con MYC e BCL2 e/ o riarrangiamenti di BCL6 [linfoma a doppio/triplo colpo (DHL/THL)]; e linfoma follicolare di grado 3B. I pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale non sono ammissibili. I pazienti con coinvolgimento secondario del SNC da linfoma sono eleggibili se soddisfano tutti i criteri di eleggibilità.
• Recidivante o refrattario ad almeno 2 precedenti linee di terapia del linfoma sistemico. La terapia precedente deve aver incluso un agente mirato al CD20 e un'antraciclina o un agente alchilante.
• Malattia misurabile PET-positiva
• ECOG Performance status 0-2
• Clearance della creatinina stimata di ≥30 ml/min, calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft e Gault (se maschio, [140Età] x Massa [kg] / [72 x creatinina g/dL]; moltiplicare per 0,85 se femmina)
• Alanina aminotransferasi (ALT) <= 2,5 volte l'ULN
• Bilirubina <= 2 x ULN (o <= 3,0 mg/dL per i pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht o coinvolgimento linfomatoso del fegato)
• Emodinamicamente stabile e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) >= 40% confermata da ecocardiogramma o angiografia multigated con radionuclidi (MUGA)
• Per i soggetti con fibrillazione atriale, la fibrillazione atriale deve essere controllata e asintomatica
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm3
• Piastrine >= 50.000/mm3
• Adeguata funzionalità polmonare, definita come <= dispnea di grado 1 CTCAE e SaO2 > 91% in aria ambiente
• Accesso vascolare adeguato per la procedura di leucaferesi (linea periferica o linea posizionata chirurgicamente)
• Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib.
• - Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio.
• Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette.

Criteri di esclusione:

• Un altro tumore maligno attivo che richiede una terapia antitumorale concomitante
• Precedente trattamento con prodotto di terapia genica o terapia con cellule T adottive
• Trapianto di cellule staminali allogeniche entro 90 giorni dalla leucaferesi
• GVHD acuta o cronica attiva
• Infezione da HIV

• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C

  • I soggetti che sono positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) dovranno avere un risultato PCR negativo prima dell'arruolamento e devono essere disposti a sottoporsi a test PCR del DNA durante lo studio. Saranno esclusi coloro che sono HbsAg-positivi o positivi alla PCR dell'epatite B.
  • I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo prima dell'arruolamento. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C.
• Infezione incontrollata
• Patologia del SNC clinicamente rilevante
• Storia di condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi, inclusa insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association (NYHA), angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio, angina instabile o aritmie clinicamente significative: partecipanti con storia nota o sintomi di malattie cardiache, o una storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• Malattia autoimmune che richiede corticosteroidi sistemici cronici a una dose superiore a 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di un altro corticosteroide
• Trattamento con alemtuzumab entro 6 mesi leucaferesi o fludarabina o cladribina entro 3 mesi dalla leucaferesi
• Anticoagulazione terapeutica
• Diatesi sanguinante
• Ha difficoltà o non è in grado di deglutire i farmaci per via orale o ha una malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale.
• Storia nota di ipersensibilità o anafilassi ai farmaci in studio, incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti.
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening.
• Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Tempo di protrombina (PT)/INR o aPTT (in assenza di lupus anticoagulante) >2x ULN.
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). Nota: i soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
• - Storia di malattia/evento cerebrovascolare significativo, inclusi ictus o emorragia intracranica, entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanza dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Allattamento o gravidanza: le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché acalabrutinib è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi.

Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con acalabrutinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con acalabrutinib.