Энфортумаб ведотин плюс пембролизумаб для лечения местно-распространенного или метастатического рака мочевого пузыря с вариантной гистологией

Критерии включения:

• Мужчина или женщина
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Метастатическое заболевание или нерезектабельное местнораспространенное заболевание
• Гистологически подтвержденный чистый вариант гистологии (гнездовой, микроцитарный, микропапиллярный, лимфоэпителиомоподобный, плазмоцитоидный, гигантоклеточный, низкодифференцированный, богатый липидами, светлоклеточный) рак мочевого пузыря и неуротелиальный рак мочевого пузыря эпителиального происхождения, включая: чистую плоскоклеточную карциному и чистую аденокарцинома (урахальная и неурахальная). Включены опухоли с вариантной гистологией и неуротелиальные опухоли мочеточника, уретры, урахуса или почечной лоханки. Все гистологические классификации будут соответствовать классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года.
• Нелеченные или получившие любое количество линий предшествующей терапии
• Образцы опухолевой ткани должны быть доступны для отправки до начала исследуемого лечения. Если нет, согласитесь на биопсию
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1, как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (максимальный диаметр >= 10 мм для неузловых поражений или короткая ось >= 15 мм для узловых поражений ) на КТ, МРТ
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга в течение 28 дней цикла 1 день 1, по усмотрению исследователя
• Влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче до начала терапии.
• FCBP и мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Кроме того, FCBP и субъекты мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции в течение 6 месяцев после последней дозы. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму, а субъекты женского пола не должны сдавать яйцеклетки от скрининга до 6 месяцев после последней дозы.
• Женщина детородного возраста (ПСПП) – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)
• Завершение всей предыдущей терапии (включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию или экспериментальную терапию) для лечения рака >= 4 недель до начала исследуемой терапии
• Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель, как определено исследователем
• Готовность и способность субъекта соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, указанные в протоколе лабораторные тесты, другие процедуры исследования и ограничения исследования.
• Доказательства лично подписанного информированного согласия, свидетельствующие о том, что субъект осведомлен о неопластическом характере заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных рисках и неудобствах, потенциальных преимуществах и других соответствующие аспекты участия в исследовании

Критерий исключения:

• Чистый вариант саркоматоидной гистологии и нейроэндокринная гистология (мелкоклеточный и крупноклеточный рак) исключены.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого [т.е. продолжающаяся клинически значимая токсичность (степень 2 или выше, за исключением алопеции), связанная с предшествующим лечением]
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые препараты или исследуемое устройство в течение 21 дня до введения первой дозы исследуемых препаратов.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты с продолжающейся сенсорной или моторной невропатией >= 2 степени
• Неэпителиальные опухоли мочевого пузыря (например, саркома мочевого пузыря, карциносаркома, параганглиома, меланома, первичная лимфома и лимфоэпителиомоподобная карцинома)
• Предшествующее лечение или участие в исследовании EV или ингибитора иммунных контрольных точек PD1/PD-L1 (включая поддерживающую терапию)
• Известный неконтролируемый сахарный диабет с гликированным гемоглобином (HbA1c) >= 8 % или HbA1c от 7 % до < 8 % с сопутствующими симптомами диабета (полиурия или полидипсия), которые иначе не объясняются
• Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)
• За исключением первичной опухоли, приведшей к включению в данное исследование, любое другое активное злокачественное новообразование (за исключением локализованного рака предстательной железы, окончательно пролеченной меланомы in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ мочевого пузыря или шейки матки) в пределах последние 24 месяца
• В настоящее время получает системную антимикробную терапию по поводу активной инфекции или высокие дозы стероидов (> 10 мг преднизона или эквивалента)
• FCBP с положительным тестом мочи на беременность на исходном уровне или в течение 72 часов до получения первой исследуемой дозы. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Кормящие женщины
• Активное аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), известный гепатит В (определяемый как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]), известный активный гепатит С вирус (определяется как обнаружена рибонуклеиновая кислота [мРНК] [качественный] ВГС) или туберкулез
• История активного кератита или изъязвления роговицы
• Пересадка аллогенных тканей/солидных органов в анамнезе
• Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии в течение 6 месяцев до первой дозы EV/пембролизумаба
• Другое неконтролируемое текущее заболевание, включая, помимо прочего, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.