Тафаситамаб, акалабрутиниб и обинутузумаб для лечения впервые диагностированного хронического лимфолейкоза

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие. Участник или законно уполномоченный представитель (LAR) должен предоставить письменное информированное согласие до любых процедур или вмешательств, связанных с исследованием.
• Возраст >= 18 лет. Все полы, расы и этнические группы будут включены
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Документально подтвержденный ранее нелеченный ХЛЛ. Диагноз должен быть подтвержден с помощью периферической проточной цитометрии и поставлен в соответствии с диагностическими критериями международного семинара (iw)ХЛЛ.
• Базовая определяемая сигнатура гена тяжелого иммуноглобулина (IGH), определенная как часть clonoSEQ для тестирования минимальной остаточной болезни (MRD)

• Должен соответствовать как минимум 1 критерию для лечения на основе рекомендаций iwCLL.

  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся появлением или ухудшением анемии и/или тромбоцитопении, или
  • Массивная (то есть нижний край селезенки >= 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия, или
  • Массивная (то есть >= 10 см в наибольшем диаметре), прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия, или
  • Прогрессирующий лимфоцитоз при отсутствии инфекции с увеличением абсолютного количества лимфоцитов (АЛК) в крови > 50% в течение 2 месяцев или временем удвоения лимфоцитов < 6 месяцев (при условии, что исходное количество лимфоцитов >= 30 000/мкл), или
  • Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды или другую стандартную терапию, или

  • Конституциональные симптомы, определяемые как любой один или несколько из следующих симптомов или признаков, связанных с заболеванием, возникающих при отсутствии признаков инфекции:

    • Непреднамеренная потеря веса >= 10% в течение предыдущих 6 месяцев или
    • Значительная усталость (степень >= 2) или
    • Лихорадка > 100,5°F или 38,0°C в течение >= 2 недель или
    • Ночная потливость в течение > 1 месяца
  • Наличие измеримой лимфаденопатии, определяемой как наличие > 1 узлового поражения размером > 2,0 см в наибольшем диаметре (LD) и > 1,0 см в наибольшем перпендикулярном диаметре (LPD), по оценке компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии. (МРТ)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 месяцев по оценке лечащего врача или исследователя
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1000/мм^3 (мкл)
• Количество тромбоцитов > 50 000/мм^3 (мкл).
• Креатинин сыворотки = < 2 x верхняя граница нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) >= 40 мл/мин
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ULN
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 3 x ВГН
• Общий билирубин = < 2,5 x ВГН, если в анамнезе не имеется документально подтвержденного синдрома Жильбера.

• Отрицательный результат на инфекцию гепатита С и хроническую инфекцию гепатита В.

  • Участники с положительной серологией на вирус гепатита С (ВГС) должны пройти тестирование на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС и допускаются только в случае отрицательной РНК ВГС с помощью тестирования полимеразной цепной реакции (ПЦР).
  • Участники должны быть отрицательными по вирусу гепатита В (HBV) серологически. Участники со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как отрицательный поверхностный антиген гепатита В [HB] [sAg] и положительный серологический тест на ядерный антиген против ВГВ [cAb]) могут быть включены, если дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ не обнаруживается с помощью ПЦР, при условии, что они готовы ежемесячно проходить тестирование ДНК. Противовирусная профилактика может проводиться в соответствии с руководящими принципами учреждения.
  • Участники с защитными титрами поверхностных антител к HBV (sAb) (HBsAb-положительные, HBcAb-отрицательные и HBsAg-отрицательные) после вакцинации или ранее излеченного гепатита B имеют право на участие.
• Лица с детородным потенциалом должны иметь документально подтвержденный отрицательный результат теста на беременность не менее чем за 7 дней до начала приема любого лекарственного средства и должны использовать одобренные в исследовании методы контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы обинутузумаба.
• Лица, которые могут сдать сперму для зачатия ребенка, должны взять на себя обязательство использовать одобренные в исследовании методы контрацепции в течение испытательного периода и в течение 6 месяцев после приема последней дозы обинутузумаба. Такие лица также должны воздерживаться от донорства спермы во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы обинутузумаба.
• Лица с репродуктивным и лактирующим потенциалом должны дать согласие на прекращение грудного вскармливания и воздержание от донорства яйцеклеток с начала исследуемого лечения (цикл [C]1 день [D]1) и в течение 6 месяцев после приема последней дозы обинутузумаба.

Критерий исключения:

• Предыдущий или одновременный диагноз любого другого гематологического злокачественного новообразования
• Любое предыдущее лечение, направленное на ХЛЛ. Разрешается предварительный прием кортикостероидов (или постоянный прием преднизолона < 20 мг в день или его эквивалент) для контроля симптомов. Зачисление будет рассматриваться для тех лиц, которые могут снизить продолжающееся использование кортикостероидов в дозе> 20 мг в день до 0 мг в течение 14 дней после C1D1.

• Известная история повышенной чувствительности к

  • Гуманизированные или мышиные моноклональные антитела или продукты
  • Антитело к CD19 или CD20
  • Тафаситамаб
  • акалабрутиниб
• Получение живой вакцины в течение 14 дней после включения в исследование
• Любая твердая злокачественная опухоль в анамнезе, за исключением случаев безрецидивного заболевания в течение более 2 лет, за исключением любого предшествующего анамнеза плоскоклеточного рака кожи или шейки матки, базально-клеточного рака кожи, переходно-клеточного уротелиального рака, рака предстательной железы или ранней стадии меланома. Исключения будут рассматриваться по усмотрению исследователя, если предыдущее лечение (т. е. в течение 2 лет) не исказит результаты этого исследования.
• Пациенты с подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) в анамнезе.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее лечения > 20 мг преднизолона (или эквивалента преднизолона ежедневно), кроме аутоиммунной гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП).
• Признаки продолжающейся системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, за исключением локализованных грибковых инфекций кожи или ногтей. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники могут получать профилактическую противовирусную или антибактериальную терапию по усмотрению исследователя.
• Серопозитивность или наличие в анамнезе активной вирусной инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Известная гистологическая трансформация ХЛЛ в агрессивную лимфому (например, трансформация Рихтера)
• Известные нарушения свертываемости крови
• Использование варфарина, маркумара или фенпрокумона, за исключением случаев, когда прием препарата может быть прекращен при нормализации международного нормализованного отношения (МНО) (например, МНО < 2 или исходный уровень) в течение 7 дней после C1D1.
• Любому участнику, получившему агенты, которые, как известно, являются сильными и умеренными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A в течение 7 дней до скрининга / исходного уровня, может потребоваться специальное одобрение и / или период вымывания до 1-го дня по усмотрению исследователя.
• Постоянное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП). Прием ИПП должен быть прекращен за 48 часов до C1D1.

• Любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния или другие состояния, которые могут повлиять на их участие в исследовании, такие как:

  • Симптоматика или документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
  • Плохо контролируемая фибрилляция предсердий
  • История желудочковых аритмий
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ): определяется как артериальная гипертензия, несмотря на использование > 2 антигипертензивных препаратов в оптимальных дозах.
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после регистрации
  • Стенокардия плохо контролируется лекарствами
  • Плохо контролируемое или клинически значимое атеросклеротическое заболевание сосудов, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), ангиопластику, стентирование сердца/сосудов в течение 6 месяцев после включения
• Любое другое серьезное заболевание, отклонение от нормы или состояние, которое, по мнению исследователя, может сделать участника непригодным для участия в исследовании или подвергнуть его риску.